ANEXĂ din 2 aprilie 2025

Notă …

Conținută de ORDINUL nr. 1.065/575/2025, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 333 din 15 aprilie 2025.
MODIFICĂRI
la anexele nr. 1 și nr. 2 la<!–>
Ordinul ministrului sănătății și al președintelui–>
Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021<!–>–>1.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 142, cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 142, cod (L01XC12): DCI BRENTUXIMAB VEDOTIN<!–>I.–>INDICAȚII TERAPEUTICE● Tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul III sau stadiul IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD)<!–>● Tratamentul pacienților adulți cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau refractar:– după transplant de celule stem autologe (TCSA) sau … – după cel puțin două tratamente anterioare, când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opțiune de tratament. … –>● Tratamentul pacienților adulți cu LH CD30+ care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA<!–>● În asociere cu ciclofosfamidă, doxorubicină și prednison (CHP) pentru pacienții adulți cu limfom anaplazic cu celule mari sistemic (LACMs) netratat anterior–>● Tratamentul pacienților adulți cu limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs), recidivat sau refractar.<!–>● Tratamentul pacienților adulți cu limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puțin 1 tratament sistemic anterior–>DiagnosticDiagnosticul patologic trebuie realizat cu respectarea clasificării OMS dintr-un număr suficient de mare de eșantioane obținute chirurgical în urma efectuării de biopsii ale nodulilor limfatici.<!–>–>● În Limfomul Hodgkin clasic, prezența celulelor Hodgkin și Reed-Sternberg (HRS) reprezintă un criteriu definitoriu al patologiei, în timp ce detecția de celule limfocitare predominante (LP – care exprimă CD 20 și CD 45, dar nu și CD 15 și CD 30) este necesară pentru diagnosticul NLPHL. Pacienții diagnosticați cu limfom Hodgkin conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Oncologie în 2014 sunt supuși efectuării următoarelor investigații paraclinice obligatorii, necesare indicației terapeutice:– computer tomografie al toracelui și abdomenului (procedură obligatorie); … – omografie cu emisie de pozitroni de referință (PET) pentru evaluarea răspunsului; se poate folosi și ca stadializare (în funcție de accesibilitate) … – datorită sensibilității ridicate a PET/CT pentru afectarea măduvei osoase, biopsia de măduvă osoasă nu mai este indicată la pacienții care urmează o evaluare PET/CT (nivel de evidență III, grad de recomandare B); dacă nu se realizează PET/CT, se impune biopsia de măduvă osoasă; … – hemograma, a proteinei C reactive, a fosfatazei alkaline, lactat dehidrogenazei, enzimelor hepatice și albuminei, sunt obligatorii; … – testări privind prezența virusurilor hepatice B, C și HIV sunt obligatorii (nivel de evidență II- III, grad de recomandare A); … – stadializarea se realizează conform clasificării Ann Arbor în funcție de factorii de risc definiți clinic; pacienții sunt clasificați în 3 categorii (stadiul limitat, intermediar și avansat, conform Organizației Europene pentru Cercetare și Tratament al Cancerului/Asociației pentru Studiul Limfomului și Grupului German pentru Hodgkin); … – testarea funcțiilor cardiace și pulmonare anterior începerii tratamentului este necesară pentru identificarea pacienților care prezintă risc crescut de a dezvolta complicații acute și/sau pe termen lung; … – chimioterapia și radioterapia pot afecta permanent fertilitatea, de aceea consilierea în domeniu este necesară pentru pacienții tineri de ambele sexe înainte de începerea terapiei. … <!–>● Diagnosticul LACMs trebuie să fie confirmat de un expert hematopatolog care să confirme diferențierea comparativ cu alte limfoame care pot imita LACM (conform ghidului clinic ESMO privind limfomul malign, partea a doua, publicat în anul 2013).–>● Pentru diagnosticul și clasificarea PLC (limfomul primitiv cutanat) în majoritatea cazurilor, caracteristicile clinice sunt cei mai importanți factori de decizie pentru planificarea terapeutică.<!–> … II.–>CRITERII DE INCLUDERE● Limfom Hodgkin (LH) CD30+ stadiul III sau IV, netratat anterior, în asociere cu doxorubicină, vinblastină și dacarbazină (AVD)<!–>● Limfom Hodgkin (LH) care exprimă CD30, recidivat sau refractor,– după TCSA (transplant de celule stem autologe) … – după cel puțin două tratamente anterioare când TCSA sau chimioterapia cu mai multe medicamente nu reprezintă o opțiune de tratament. … –>● Pacienți adulți cu Limfom Hodkin (LH) care exprimă CD30, care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA:– pacienții care nu au obținut remisiunea completă după terapia de primă linie … – pacienții care au recăzut sub 12 luni de la obținerea răspunsului complet la terapia de primă linie … – pacienții care au la recădere situs-uri extraganglionare (chiar dacă recăderea este după 12 luni de la răspunsul terapeutic complet). … <!–>● Limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs)–>● Limfom cutanat cu celule T CD30+ (LCCT) după cel puțin 1 tratament sistemic anterior<!–> … III.–>CRITERII DE EXCLUDERE:● hipersensibilitate la Brentuximab vedotin;<!–>● administrarea concomitentă de bleomicină și brentuximab vedotin determină toxicitate pulmonară.–>● Vârsta sub 18 ani<!–> … IV.–>TRATAMENT● LH netratat anterior– Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (doxorubicină [A], vinblastină [V] și dacarbazină [D] [AVD]) este de 1,2 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri. … – Profilaxia primară cu factor de creștere hematopoietică (G-CSF) este recomandată pentru toți pacienții cu LH netratat anterior cărora li se administrează tratament asociat, începând cu prima doză. … <!–>● LH recidivat sau refractar– Doza recomandată este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni. … – Doza inițială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienții care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu brentuximab vedotin este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi inițiat la ultima doză tolerată. … –>● LH cu risc de recidivă sau progresie– Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. … – Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie inițiat după recuperarea în urma TCSA pe baza opiniei clinice. Acestor pacienți trebuie să li se administreze până la 16 cicluri. … <!–>● LACMs netratat anterior– Doza recomandată în asociere cu chimioterapie (ciclofosfamidă [C], doxorubicină [H] și prednison [P]; [CHP]) este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni timp de 6-8 cicluri. … – Profilaxia primară cu G-CSF, începând cu prima doză, este recomandată pentru toți pacienții cu LACMs netratat anterior cărora li se administrează tratament în asociere. … – Consultați RCP-ul medicamentelor citostatice administrate în asociere cu brentuximab vedotin pentru pacienții cu LACMs netratat anterior … –>● LACMs recidivat sau refractar– Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. … – Doza inițială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienții care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu brentuximab vedotin este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi inițiat la ultima doză tolerată. … <!–>● LCCT– Doza recomandată este de 1,8 mg/kg administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. … – Doza terapeutică recomandată pentru pacienții cu insuficiență renală severă și/sau cu insuficiență hepatică este de 1,2 mg/kg corp administrată intravenos timp de 30 minute la fiecare 3 săptămâni. … – Doza totală care urmează să fie diluată = doza de brentuximab vedotin (mg/kg) x greutatea corporală a pacientului (kg)/concentrația flaconului reconstituit (5 mg/ml). Dacă greutatea pacientului este peste 100 kg, în calculul dozei trebuie să intre 100 kg. … – Număr de flacoane necesare = doza totală de brentuximab vedotin (ml) care urmează să fie administrată/volum total per flacon (10 ml/flacon). … –>Ajustări ale dozei● Doza trebuie administrată cu întârziere dacă se manifestă neutropenie în timpul tratamentului:– se continuă cu aceeași doză în caz de neutropenie grad 1 (<lin -1.500 mmc; < lin -1,5 x 109 l) sau grad 2 (< 1.500 – 1000 1,5 -1,0 l); … – se întrerupe doza până când toxicitatea devine ≤ grad 2 sau la nivel inițial, apoi se reia tratamentul cu aceeași doză și schemă dacă neutropenia are gradele 3 (<1.000 -500/mmc; <1,0-0,5 x 109/l) sau 4 ( … – LIN=limita inferioară a valorilor normalului … <!–>● Dacă se agravează neuropatia senzorială sau motorie periferică în timpul tratamentului:– se continuă cu aceeași doză în neuropatie grad 1 (parestezie și/sau pierderea reflexelor, fără pierderea funcției); … – se întrerupe doza până când toxicitatea <grad 1 sau la nivelul inițial, apoi se reia tratamentul cu o doză redusă de 1,2 mg kg dată 3 săptămâni în neuropatie grad 2 (interferă funcția, dar nu activitățile cotidiene) cotidiene); … – se întrerupe tratamentul în neuropatie senzorială grad 4 care generează handicap sau neuropatie motorie cu risc letal sau care duce la paralizie. … –><!–>Durata tratamentului:● Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă–>● La pacienții cu LH netratat anterior se administrează în zilele 1 și 15 ale fiecărui ciclu de 28 zile, timp de 6 cicluri.<!–>● La pacienții cu LACMs netratat anterior se administrează o dată la 3 săptămâni timp de 6-8 cicluri.–>● Pacienților cu LH sau LACMs recidivat sau refractar care prezintă boală stabilă sau stare ameliorată trebuie să li se administreze minim 8 cicluri și până la maxim 16 cicluri (aproximativ 1 an)<!–>● La pacienții cu LH care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA, tratamentul cu brentuximab trebuie inițiat după recuperarea în urma TCSA, pe baza opiniei clinice. Acestor pacienți trebuie să li se administreze până la 16 cicluri de tratament.–>● Pacienților cu LCCT trebuie să li se administreze până la 16 cicluri.<!–>–> … V.<!–>MONITORIZAREA TRATAMENTULUI● Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru identificarea semnelor sau simptomelor noi sau de agravare neurologică, cognitivă sau comportamentală, care pot sugera apariția leucoencefalopatiei multifocale progresică (LMP) ca urmare a reactivării virusului John Cummingham și care, deși este o afecțiune rară de demielinizare a sistemului nervos centrat, este deseori letală.Dacă se confirmă un diagnostic de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) se întrerupe definitiv tratamentul.–>● Pacienții trebuie monitorizați cu atenție pentru dureri abdominale noi sau agravate, care pot fi sugestive pentru pancreatita acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie suspendat temporar în orice suspiciune de pancreatită acută. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie întrerupt dacă diagnosticul de pancreatită acută este confirmat.<!–>● Monitorizarea funcției pulmonare; în cazul în care apar simptome pulmonare noi sau care se agravează (de exemplu tuse, dispnee), trebuie efectuată o evaluare diagnostică promptă și pacienții trebuie tratați corespunzător. Se va lua în considerare opțiunea de a menține doza de brentuximab vedotin în timpul evaluării și până la îmbunătățirea simptomelor.–>● Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului pentru identificarea apariției de posibile infecții grave și oportuniste.<!–>● Au fost raportate reacții imediate și întârziate datorate perfuziei (IRR), cât și reacții anafilactice. Pacienții trebuie monitorizați cu atenție în timpul și după perfuzie. Dacă apare o reacție anafilactică, administrarea brentuximab vedotin trebuie oprită imediat și permanent și trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.–>● Sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică au fost raportate în timpul tratamentului cu brentuximab vedotin; tratamentul trebuie întrerupt și trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.<!–>● Pacienții cu tumoră cu proliferare rapidă și masă tumorală mare prezintă risc de sindrom de liză tumorală; acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție și li se va aplica conduita terapeutică în conformitate cu cea mai bună practică medicală–>● Monitorizare gastro-intestinala (ocluzie intestinală, enterocolită, colită neutropenică, eroziune, ulcer, perforație și hemoragie)<!–>● Monitorizarea funcției hepatice; funcția hepatică trebuie testată înaintea inițierii tratamentului și trebuie monitorizată în mod curent la pacienții tratați cu brentuximab vedotin. Pacienții care suferă de toxicitate hepatică pot necesita o amânare, o schimbare a dozei sau o întrerupere a administrării brentuximab vedotin.–>● Monitorizarea cu atenție a valorilor glucozei serice la orice pacient care prezintă un eveniment de hiperglicemie sau care are un indice de masa corporeal crescut.<!–>● Atenție în cazul pacienților care respectă o dietă cu restricție de sodiu, deoarece acest medicament conține maxim 2,1 mmol (sau 47 mg) de sodiu/doză;–>● Sarcina: brentuximab vedotin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care beneficiul pentru mamă depășește riscurile potențiale pentru făt. Dacă o femeie gravidă trebuie tratată, trebuie sfătuită clar cu privire la riscul potențial pentru făt.<!–>● Alăptare: trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la acest tratament, având în vedere un risc potențial al alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.–>● Anvergura efectului tratamentului la alte subtipuri de LCCT CD30+ decât micoza fungoidă (MF) și limfomul anaplastic cu celule mari primar cutanat (LACMpc) nu este clară, din cauza absenței dovezilor de nivel înalt; trebuie utilizat cu prudență la alți pacienți cu LCCT CD30+, după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc posibil, de la caz la caz.<!–> … VI.–>Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Brentuximab vedotin:● decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Brentuximab vedotin, contrar indicației medicale;<!–>● decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Brentuximab vedotin în cazul intoleranței la tratament, a complianței foarte scăzute, a toxicității majore sau progresiei de boală (lipsă răspuns);–> … VII.<!–>PRESCRIPTORI:Medici din specialitatea hematologie și oncologie medicală.–> … … 2.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 178, cod (L01XE35): DCI OSIMERTINIB se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 178, cod (L01XE35): DCI OSIMERTINIB<!–>Definiția afecțiunii – Tratamentul cancerului pulmonar non-microcelular–>I.<!–>INDICAȚII: Osimertinib este indicat pentru:● Tratamentul adjuvant după rezecția tumorală completă la pacienții adulți cu cancer bronhopulmonar altul decât cu celule mici (NSCLC) în stadiul IB-IIIA, ale căror tumori prezintă deleții în exonul 19 sau mutație de substituție în exonul 21 (L858R) ale receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR)–>● Tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat sau metastazat, cu mutații activatoare ale receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR)<!–>● Tratamentul pacienților adulți cu NSCLC local avansat sau metastazat, cu mutație pozitivă T790M a EGFR.–>● În asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină în prima linie la pacienții adulți cu NSCLC avansat ale căror tumori prezintă deleții în exonul 19 sau mutații de substituție în exonul 21 (L858R) ale EGFR.<!–> … II.–>CRITERII DE INCLUDERE:● vârstă peste 18 ani<!–>● status de performanță ECOG 0-2–>● pacienți cu cancer bronho-pulmonar, altul decât cu celule mici (NSCLC)– Ca terapie adjuvantă în stadiul IB-IIIA, la pacienții cu mutații activatoare ale receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR) după rezecție tumorală completă … – Ca terapie de prima linie, în stadiul local avansat sau metastazat, la pacienții cu mutații activatoare activatoare ale receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR) – monoterapie sau în asociere cu pemetrexed și chimioterapie cu compuși pe bază de platină … – Ca terapie de linia a 2a (după terapia anterioară cu alți inhibitori EGFR) în stadiul local avansat sau metastazat la pacienții cu mutație pozitivă T790M a EGFR; prezența mutației pozitive T790M a receptorului pentru factorul de creștere epidermal (EGFR) se determină din ADN tumoral extras dintr-o probă de țesut sau ADN tumoral circulant (ADNtc) obținut din plasmă. Dacă se utilizează testarea ADNtc, cu o probă din plasmă și rezultatul este negativ, se recomandă ori de câte ori este posibil repetarea cu un test tisular, deoarece există posibilitatea apariției rezultatelor fals negative la testele cu probă din plasmă (acest criteriu de eligibilitate este valabil numai pentru indicația de linie a 2-a, după terapia anterioară cu alți inhibitori EGFR – pentru indicația de adjuvantă și de linia 1 nu este necesară prezența mutației T790M) … <!–> … III.–>CRITERII DE EXCLUDERE/ÎNTRERUPERE:● Insuficiența hepatică severă: siguranța și eficacitatea acestui medicament nu au fost stabilite la pacienți cu insuficiență hepatică severă. Până când vor fi disponibile date suplimentare, utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă nu este recomandată.<!–>● Boală interstițială pulmonară/pneumonită–>● Interval QTc mai mare de 500 msec pe cel puțin 2 trasee ECG diferite: întreruperea tratamentului cu Osimertinib până când intervalul QTc este mai mic de 481 msec sau până la revenirea la valoarea inițială, dacă aceasta este mai mare sau egală cu 481 msec, apoi reluare cu o doză mai mică (40 mg)<!–>● Prelungirea intervalului QTc cu semne/simptome de aritmie gravă–>● Pacienții care prezintă interval QTc prelungit în asociere cu oricare dintre următoarele: torsada vârfurilor, tahicardie ventriculară polimorfă, semne/simptome de aritmie gravă<!–>● Pacienți cu sindrom congenital de QT prelungit–>● Sarcina/alăptarea<!–>● Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din excipienți–> … IV.<!–>DURATA TRATAMENTULUI: până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Tratamentul cu Osimertinib se continuă conform indicației, atât timp cât există beneficii clinice și nu apar toxicități care să ducă la discontinuare. … V.–>TRATAMENTDoza recomandată este de 80 mg osimertinib o dată pe zi.<!–>Dacă este omisă o doză de Osimertinib, doza trebuie administrată cât mai curând, numai dacă următoarea doză nu va fi administrată în următoarele 12 ore. Osimertinib poate fi administrat cu sau fără alimente la aceeași oră în fiecare zi.–>Acest medicament este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă și nu trebuie sfărâmate, divizate sau mestecate.<!–>Terapia în asociereAtunci când osimertinib se administrează în asociere cu alte tratamente, fiecare doză de medicament trebuie modificată, după cum este cazul. Dozele de pemetrexed, cisplatină sau carboplatină trebuie modificate conform recomandărilor din rezumatul caracteristicilor produsului respectiv. Cisplatina și/sau carboplatina trebuie administrate până la 4 cicluri de tratament.–><!–>Ajustarea dozelorÎntreruperea administrării și/sau reducerea dozelor ar putea fi necesare în funcție de parametrii individuali de siguranță și tolerabilitate. Dacă este necesară reducerea dozei, atunci doza trebuie redusă la 40 mg o dată pe zi.–><!–>Grupe speciale de paciențiNu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă, greutate corporală, sex, rasă și statutul de fumător.–><!–> … VI.–>MONITORIZARE:Răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii clinice, prin metode clinice sau imagistice (CT sau RMN sau PET). La pacienții care prezintă semne de progresie imagistică, prin evaluarea balanței beneficii-riscuri, medicul poate continua tratamentul, atât timp cât consideră că pacientul continuă să aibă un beneficiu clinic.<!–> … VII.–>PRESCRIPTORI: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. … … 3.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 181, cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 181, cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM<!–>I.–>IndicațiiA.<!–>Cancer mamar în stadiu incipientRibociclibum în asociere cu un inhibitor de aromatază este indicat pentru tratamentul adjuvant al pacienților cu cancer mamar, în stadiu incipient, cu receptori hormonali (RH) pozitivi, cu receptor 2 al factorului uman de creștere epidermică (HER2) negativ, cu risc crescut de recurență.–>La femeile în pre- sau perimenopauză, sau la bărbați, inhibitorul de aromatază trebuie asociat cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH).<!–> … B.–>Cancer mamar, în stadiu avansat local sau metastaticRibociclib este indicat:1.<!–>În tratamentul femeilor aflate în post-menopauză cu cancer mamar avansat local sau metastatic, cu receptori hormonali pozitivi (estrogenici și/sau progesteronici) și expresie negativă pentru receptorii 2 al factorului de creștere epidermică (HER2), ca terapie hormonală inițială cu adresabilitate pentru pacientele care primesc tratament cu Ribociclibum în asociere cu Letrozol, în absența crizei viscerale* simptomatice cu implicații majore asupra prognosticului vital pe termen scurt. … 2.–>În tratamentul femeilor cu cancer mamar, în stadiul avansat local sau metastatic, cu receptor hormonal (HR) pozitiv și fără receptor 2 al factorului uman de creștere epidermică (HER2), în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant, ca tratament hormonal inițial sau la femei cărora li s-a administrat terapie hormonala anterioară. … <!–>* În studiile clinice de înregistrare, criza viscerală a fost definită astfel:– paciente cu efuziuni masive necontrolate [pleurale, pericardice, peritoneale], limfangită pulmonară și implicare hepatică peste 50%. Prescrierea ribociclib la paciente cu afectare metastatică viscerală, în baza prezentului protocol terapeutic, se va face conform deciziei medicului curant. Acesta (medicul curant) va aprecia dacă este oportună utilizarea combinației hormonoterapie + Ribociclib (+/- bisfosfonați pentru leziuni osoase) sau va indica utilizarea chimioterapiei sistemice. … –> … … II.<!–>Criterii de includere:A.–>Cancer mamar în stadiu incipient– Femei și bărbați diagnosticați cu cancer al glandei mamare în stadii incipiente de boala (II-III), cu receptori hormonali (RH) pozitivi și HER2 negativ, cu risc crescut de recurență definit mai jos. Ribociclib este administrat împreună cu un inhibitor de aromatază (IA, letrozol sau anastrozol), iar la femeile în premenopauză, precum și la bărbați, se asociază și analog GNRH – goserelin.Categoriile de pacienți cu risc crescut de recurență, specific pentru acest tratament și indicație, sunt următoarele:● stadiul IIB-III (indiferent de statusul ganglionar sau alți factori de risc):( ) Std. IIB – T2N1/T3N0;<!–>( ) Std. IIIA – T0N2, T1N2, T2N2/T3N1, T3N2;–>( ) Std. IIIB – T4N0, T4N1, T4N2;<!–>( ) Std. IIIC – orice TN3–>SAU<!–>–>● stadiul IIA (cu ganglioni limfatici pozitivi sau cu alți factori de risc prezenți):( ) ganglioni limfatici invadați – T0N1 sau T1N1,<!–>( ) fără ganglioni limfatici invadați – T2N0, împreună cu:– grad histologic – G3 sau … – grad histologic – G2, cu oricare unul/ambele criterii de mai jos prezente: … – Ki67 ≥ 20% … – risc înalt la testul de semnătură genetică … – Vârsta peste 18 ani. … – Status de performanță ECOG 0 sau 1. … – Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiții de siguranță. … – EKG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului – tratamentul cu Ribociclib trebuie inițiat numai la pacientele cu valori QTcF mai mici de 450 msec. … –><!–>–> … … B.<!–>Cancer mamar, în stadiu avansat local sau metastatic– Cancer mamar avansat local, recurent sau metastatic, cu receptori hormonali (estrogenici și sau progesteronici) prezenți (expresie pozitiva) și expresie negativă pentru receptorul HER2-neu. … – Vârsta peste 18 ani. … – Status de performanță ECOG 0-2. … – Probe biologice care, în opinia medicului curant, permit administrarea medicamentului în condiții de siguranță. … – EKG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului – tratamentul cu Ribociclib trebuie inițiat numai la pacienții cu valori QTcF mai mici de 450 msec. … … … III.–>Criterii de excludere:A.<!–>Cancer mamar în stadiu incipient– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. … – Interval QTcF pe EKG peste 450ms. … … B.–>Cancer mamar, în stadiu avansat local sau metastatic– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. … – Femei în pre- sau perimenopauză, fără ablație ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH. … – Interval QTcF pe EKG peste 450ms. … … … IV.<!–>Tratament:Ribociclib se administrează pe cale orală. Nu se utilizează concomitent cu preparate conținând sunătoare.–>A.<!–>Cancer mamar în stadiu incipientDoza recomandată este de 400 mg (două comprimate filmate a 200 mg) de ribociclib, o dată pe zi, timp de 21 zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament, rezultând un ciclu complet de 28 zile. La pacienții cu cancer mamar în stadiu incipient, ribociclib trebuie administrat până la finalizarea a 3 ani de tratament sau până la reapariția bolii sau apariția toxicității inacceptabile.–>Atunci când ribociclib este utilizat în asociere cu un inhibitor de aromatază (IA), IA trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi, în mod continuu, pe durata întregului ciclu de 28 zile. Vă rugăm să consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru IA pentru detalii suplimentare.<!–>La femeile în pre- sau perimenopauză sau la bărbați, inhibitorul de aromatază trebuie asociat cu un agonist al LHRH.–> … B.<!–>Cancer mamar, în stadiu avansat local sau metastaticDoza recomandată este de Ribociclib 600 mg (trei comprimate filmate de 200 mg) o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile fără tratament (schema 3/1). Tratamentul cu Ribociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă.–>Medicația concomitentă (hormonoterapia) va fi utilizată în dozele cunoscute și recomandate în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru fiecare dintre medicamentele respective: inhibitori de aromataza (letrozol, anastrozol, exemestan) sau fulvestrant.<!–>Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu Ribociclib în asociere cu un inhibitor de aromataza sau fulvestrant trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH.–>Modificările dozei de RIBOCICLIB – conform tabelelor din Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP).<!–> … … V.–>Monitorizarea tratamentului (pentru ambele indicații):– Hemograma completă trebuie monitorizată anterior începerii tratamentului cu Ribociclib și la începutul fiecărui ciclu, precum și în ziua 14 din primele 2 cicluri. … – Răspunsul terapeutic se va evalua prin metode clinice, imagistice (CT, RMN) la intervale regulate. … – Examenul EKG trebuie evaluat înainte de inițierea tratamentului cu Ribociclib. După inițierea tratamentului, examenul EKG trebuie repetat în aproximativ ziua 14 a primului ciclu, apoi, conform indicațiilor clinice. În cazul prelungirii intervalului QTcF în timpul tratamentului, se recomandă o monitorizare mai frecventă a EKG. … – Este recomandată întreruperea dozei, reducerea dozei sau întârziere în începerea ciclurilor de tratament pentru pacienții care dezvoltă neutropenie de Grad 3 sau 4. … – Pacienții trebuie monitorizați pentru semne și simptome de infecție deoarece Ribociclib are proprietăți mielosupresive. … … VI.<!–>Întreruperea tratamentului (pentru ambele indicații):– Progresia/Recidiva bolii (obiectivat imagistic și/sau clinic). … – Toxicități inacceptabile. … – Dacă, datorită reacțiilor adverse, este necesară reducerea dozei sub 200 mg/zi. … … VII.–>Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. … … 4.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 196, cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 196, cod (L02BB04): DCI ENZALUTAMIDUM<!–>I.–>Indicații1.<!–>Tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți cu simptomatologie absentă sau ușoară, după eșecul terapiei de deprivare androgenică, la care chimioterapia nu este încă indicată din punct de vedere clinic.Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație cu includere necondiționată, se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală–> … 2.<!–>Tratamentul neoplasmului de prostată în stadiu metastatic rezistent la castrare, la bărbați adulți a căror boală a evoluat în timpul sau după administrarea unei terapii cu docetaxel.Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație ce face obiectul unui contract cost-volum, se codifică la prescriere prin codul 136 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.–> … 3.<!–>TRATAMENTUL bărbaților adulți cu cancer de prostată non-metastatic rezistent la castrare (CPRC) cu risc crescutExclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație cu includere necondiționată, se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală–> … 4.<!–>Tratamentul bărbaților adulți cu cancer de prostată metastatic sensibil la terapie hormonală (mHSPC) în asociere cu terapia de deprivare androgenicăExclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație cu includere necondiționată, se codifică la prescriere prin codul 134 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.–> … … II.<!–>Criterii pentru includerea unui pacient în tratament1.–>Criterii de includere:A.<!–>Pentru indicația nr. 1 și nr. 2– adenocarcinom metastatic al prostatei, confirmat histopatologic; … – boală în stadiu metastatic rezistentă la castrare la care chimioterapia nu este încă indicată (pentru indicația 1), respectiv în timpul sau după finalizarea tratamentului cu docetaxel (pentru indicația 2), definită astfel:a.–>criterii PCWG (Prostate Cancer Working Group): două creșteri consecutive ale valorii PSA și/sau … b.<!–>boală progresivă evidențiată imagistic la nivelul țesuturilor moi, oase, viscere, cu sau fără creștere a PSA (criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide – ResponseEvaluationCriteria in Solid Tumors – RECIST) … … – deprivare androgenică – testosteron seric de 50 ng per dl sau mai puțin (</= 2.0 nmol per litru); … – funcție medulară hematogenă, hepatică și renală adecvate … – după chimioterapie (indicația nr. 2), atât boala metastatică osoasă cât și boala metastatică viscerală … – pot fi incluși pacienți care au primit anterior cel puțin un regim de chimioterapie cu docetaxelum:a.–>la pacienții la care nu a fost încă administrată chimioterapia, statusul de performanță ECOG trebuie să fie egal cu 0 sau 1 (pentru indicația nr. 1 a enzalutamidei). … b.<!–>pacienți asimptomatici sau care prezintă puține simptome (durerea asociată cu neoplasmul de prostată care corespunde unui scor <4 pe scala durerii bpi – briefpaininventory, adică durere mai intens resimțită în ultimele 24 de ore). … … … B.–>Pentru indicația nr. 3– Adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic fără diferențiere neuroendocrină, fără caractere de celulă "în inel cu pecete" sau caractere de celulă mică … – Absența metastazelor sistemice (osoase, ganglionare, viscerale) confirmată imagistic – cu excepția metastazelor ganglionare pelvine <1,5cm, situate inferior de bifurcația aortică; dacă pacientul prezintă o leziune osoasă suspectă pe imagistica de screening osos, acesta este eligibil pentru tratament numai dacă a doua imagistică (CT sau IRM) infirmă prezența acesteia … – Rezistent la castrare (CPRC) și risc crescut de a dezvolta boală metastatică conform criteriilor:( ) nivel al testosteronului 2 ng/ml conform Ghidului Asociației Europene de Urologie (EAU, ediția 2020)<!–>( ) Timp de dedublare al PSA ≤ 10 luni–> … – Tratament de deprivare androgenică cu agonist/antagonist GnRH sau orihiectomie bilaterală (castrare medical sau chirurgicală) … – Status de performanță ECOG 0 sau 1 … – Vârsta ≥ 18 ani … … C.<!–>Pentru indicația nr. 4– Adenocarcinom al prostatei, confirmat histopatologic fără diferențiere neuroendocrină, fără celule "în inel cu pecete" sau caractere de celulă mică … – Boală metastatică documentată imagistic (CT, RMN și/sau scintigrafie); pacienții care prezintă doar metastaze ganglionare loco-regionale (pelvine) nu sunt eligibili … – Pacienți cu adenocarcinom al prostatei metastatic sensibil la terapie hormonală … – Status de performanță ECOG 0 sau 1 … … … 2.–>Criterii de excludere:A.<!–>Pentru indicația nr. 1 și nr. 2– afecțiuni cardiovasculare semnificative: diagnostic recent de infarct miocardic (în ultimele 6 luni) sau angină instabilă (în ultimele 3 luni), insuficiență cardiacă clasa III sau IV NYHA (clasificarea "New York Heart Association") cu excepția cazurilor în care fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) este ≥ 45%, bradicardie, hipertensiune arterială necontrolată, aritmii ventriculare semnificative clinic sau bloc AV (fără pacemaker permanent). … – hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți, inclusiv intoleranță la fructoză … – valori ale transaminazelor mai mari de 2,5 ori limita superioară a valorilor normale (iar pentru pacienții care prezintă determinări secundare hepatice, mai mari de 5 ori față de limita superioară a valorilor normale); … – pacienții cu simptomatologie moderată sau severă, alta decât cea definită mai sus la criteriile de includere ca fiind simptomatologie minimă, nu au indicație de enzalutamidă înaintea chimioterapiei … – metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă; … – tratament cu antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5a reductază, estrogen sau chimioterapie timp de 4 săptămâni anterior începerii tratamentului cu enzalutamidă. … … B.–>Pentru indicația nr. 3– Tratament anterior cu ketoconazol, abirateron acetat, chimioterapie, aminoglutetimidă sau enzalutamidă … – Tratament cu terapie hormonală (antagoniști ai receptorilor de androgeni, inhibitor de 5a reductază, estrogeni) sau terapie biologică (alta decât cea pentru terapia osoasă), cu excepția tratamentului cu agoniști/antagoniști GnRH, în ultimele 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului … – Metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă … – Istoric de cancer invaziv cu altă localizare, în ultimii 3 ani, cu excepția cancerelor complet tratabile … – Probe biologice care să nu permită administrarea în condiții de siguranță – conform RCP (de exp. numărul absolut de neutrofile … – Boli cardiovasculare semnificative clinic:( ) Infarct miocardic și angina necontrolabilă în ultimele 6 luni<!–>( ) Insuficiență cardiacă clasa 3 sau 4 NYHA prezentă sau istoric de insuficiență cardiacă clasa 3 sau 4 NYHA cu excepția cazului în care pacientul prezintă FEVS ≥ 50% la evaluarea cardiac în ultimele 3 luni înaintea inițierii tratamentului o Istoric de aritmii ventriculare (ex. Fibrilație ventriculară, tahicardie ventriculară. Torsade vărfurilor)–>( ) Istoric de bloc atrioventricular tip Mobitz II sau bloc de gradul III fără pacemaker permanent<!–>( ) Hipotensiune cu TAsistolică 170 mmHg sau diastolică > 105 mmHg; Bradicardie <45 bpm–> … – Intervenție chirurgicală majoră în ultimele 4 săptămâni … … C.<!–>Pentru indicația nr. 4– Tratament anterior cu ketoconazol, abirateron acetat, , aminoglutetimidă sau enzalutamidă … – Metastaze cerebrale (netratate sau instabile clinic) sau meningită carcinomatoasă progresivă … – Pacienții care prezintă doar metastaze ganglionare loco-regionale (pelvine) … – Terapia de deprivare androgenică a fost inițiată de mai mult de 12 săptămâni – pentru boala metastatică sau mai puțin de 24 săptămâni dacă pacientul a fost tratat cu docetaxel … – Probe biologice care să nu permită administrarea în condiții de siguranță – conform RCP … – Boli cardiovasculare semnificative clinic … – Istoric de convulsii sau afecțiuni care cresc riscul de convulsii … – Intervenție chirurgicală majoră în ultimele 4 săptămâni … – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți … … … … III.–>Tratament (doze, mod de administrare, perioada de tratament, ajustare doze, etc)Posologie– Doza recomandată este 160 mg enzalutamidă ca doză unică administrată pe cale orală, indiferent de indicație … – Tratamentul se prescrie la fiecare 28 de zile … – Castrarea medicamentoasă cu analogi LHRH, indiferent de indicație, trebuie continuată în timpul tratamentului cu enzalutamidă … – Mod de administrare: enzalutamida este destinată administrării orale. Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă și se pot administra cu sau fără alimente … – Dacă un pacient omite doza de enzalutamidă la ora obișnuită, doza prescrisă trebuie să fie administrată cât se poate de repede. Dacă un pacient omite doza zilnică totală, tratamentul trebuie reluat în ziua următoare cu doza zilnică obișnuită. … <!–>Modificarea dozelor datorită efectelor secundareDacă un pacient prezintă o toxicitate de Grad ≥ 3 sau o reacție adversă intolerabilă, administrarea trebuie întreruptă timp de o săptămână sau până când simptomele se ameliorează până la un Grad ≤ 2, apoi se reia tratamentul cu aceeași doză sau cu o doză scăzută (120 mg sau 80 mg) dacă este justificat.–><!–> … IV.–>Contraindicații:Hipersensibilitate la substanța(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienții enumerați<!–> … V.–>Atenționări și precauții speciale pentru utilizareUtilizarea concomitentă cu medicamente care pot prelungi intervalul QTPacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT sau care prezintă factori de risc pentru prelungirea intervalului QT și la pacienți cărora li se administrează concomitent medicamente care ar putea prelungi intervalul QT necesită atenție și monitorizare cardiologică.<!–>Aceste medicamente, capabile să inducă torsada vârfurilor, sunt antiaritmicele clasa IA (chinidină, disopiramidă) sau clasa III (amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă), metadonă, moxifloxacin, antipsihotice.–><!–>Utilizarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2C8Dacă este posibil, trebuie evitată utilizarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP2C8. Dacă trebuie administrat concomitent un inhibitor puternic al CYP2C8, doza de enzalutamidă trebuie scăzută la 80 mg o dată pe zi. Dacă tratamentul concomitent cu inhibitor al CYP2C8 este întrerupt, doza de enzalutamidă trebuie să fie cea utilizată înainte de inițierea administrării inhibitorului puternic al CYP2C8.–><!–>VârstniciNu este necesară ajustarea dozei la persoanele vârstnice.–><!–>Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară, moderată sau severă (Clasa A, B sau respectiv C conform clasificării Child-Pugh).–>A fost observat un timp de înjumătățire al medicamentului crescut la pacienții cu insuficiență hepatică severă.<!–>–>Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Se recomandă prudență la pacienții cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal.<!–>–>ConvulsiiPacienții cu antecedente de convulsii sau cu afecțiuni care pot predispune la convulsii necesită atenție și monitorizare neurologică.<!–>–>Contracepția la bărbați și femeiNu se știe dacă enzalutamida sau metaboliții acesteia sunt prezenți în spermă. Dacă pacientul este implicat în activități sexuale cu o femeie gravidă, este necesară folosirea prezervativului pe parcursul tratamentului cu enzalutamidă și timp de 3 luni după oprirea acestuia. Dacă pacientul este implicat în activități sexuale cu o femeie aflată la vârstă fertilă, este obligatorie folosirea prezervativului și a unei alte forme de contracepție pe parcursul tratamentului și timp de 3 luni după oprirea acestuia. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere<!–>–> … VI.<!–>Monitorizarea tratamentului/criterii de evaluare a eficacității terapeuticeMonitorizarea tratamentului:Înainte de inițierea tratamentului:– hemoleucogramă cu formulă leucocitară, valorile INR; … – transaminaze serice (GOT, GPT); … – alte analize de biochimie (creatinină; uree; glicemie; proteine serice; fosfatază alcalină etc.); … – PSA; … – examen sumar de urină; … – evaluare cardiologică (inclusiv EKG și ecocardiografie); … – evaluare imagistică (de exemplu: CT torace, abdomen și pelvis, RMN, scintigrafie osoasă – dacă nu au fost efectuate în ultimele 3 luni). … –>Periodic:– hemoleucograma, transaminazele serice, glicemia serică; … – testosteron (doar pentru pacienții aflați în tratament concomitent cu analog LHRH care nu au fost castrați chirurgical); … – PSA; … – evaluare imagistică (Ex CT torace, abdomen și pelvis/RMN/scintigrafie), inclusiv CT/RMN; cranian pentru depistarea sindromului encefalopatiei posterioare reversibile); … – evaluare clinică a funcției cardiace și monitorizarea TA; … <!–>–> … VII.<!–>Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Enzalutamidă – indiferent de indicațiea)–>cel puțin 2 din cele 3 criterii de progresie:Progresie radiologică, pe baza examenului CT sau RMN sau a scintigrafiei osoase– apariția a minimum 2 leziuni noi, osoase … – progresia la nivel visceral/ganglioni limfatici/alte leziuni de părți moi va fi în conformitate cu criteriile RECIST … <!–>Progresie clinică (simptomatologie evidentă care atestă evoluția bolii): fractură pe os patologic, creșterea intensității durerii (creșterea dozei de opioid sau obiectivarea printr-o scală numerică: VPI, BPI-SF etc.), compresiune medulară, necesitatea iradierii paleative sau a tratamentului chirurgical paleativ pentru metastaze osoase, etc.–>Progresia valorii PSA creștere confirmată cu 25% față de cea mai mică valoare a pacientului înregistrată în cursul tratamentului actual (față de nadir)<!–> … b)–>efecte secundare (toxice) nerecuperate (temporar/definitiv, la latitudinea medicului curant): anxietate, cefalee, tulburări de memorie, amnezie, tulburări de atenție, sindromul picioarelor neliniștite, hipertensiune arterială, xerodermie, prurit, fracturi, sindromul encefalopatiei posterioare reversibile; … c)<!–>decizia medicului; … d)–>decizia pacientului. … … VIII.<!–>Prescriptori:Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați.–> … … 5.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 261, cod (R03DX05): DCI OMALIZUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 261, cod (R03DX05): DCI OMALIZUMABUM<!–>Omalizumab este un anticorp monoclonal umanizat, obținut prin recombinare ADN care se leagă în mod selectiv de imunoglobulina umană E (IgE) și previne legarea IgE de FcsRI (receptor IgE de mare afinitate) de bazofile și mastocite, reducând astfel cantitatea de IgE libere, disponibilă pentru declanșarea cascadei alergice. Anticorpul este o kappa IgG1 care conține regiuni-cadru umane împreună cu regiuni complementare de anticorp sursă murinic care se leagă de IgE. Tratamentul subiecților atopici cu omalizumab a determinat scăderea numărului receptorilor FcsRI (fenomen de down-regulation) de pe suprafața bazofilelor.–>Omalizumab inhibă inflamația mediată de IgE, fapt evidențiat de numărul redus de eozinofile din sânge și țesuturi și de mediatorii inflamatorii diminuați, inclusiv IL-4, IL-5 și IL-13, prin celule care aparțin sau nu sistemului imunitar înnăscut și adaptativ.<!–>I.–>Indicații terapeutice:1.<!–>Adulți și adolescenți (cu vârsta de 12 ani și peste)Omalizumab este indicat ca tratament adjuvant pentru îmbunătățirea controlului astmului bronșic la pacienții cu astm alergic sever persistent, care prezintă test cutanat pozitiv sau reactivitate in vitro la un alergen permanent din aer și care au funcția pulmonară redusă (FEV_1 <80%), precum și simptome frecvente în timpul zilei sau treziri bruște în timpul nopții și care au avut multiple exacerbări astmatice severe confirmate, în ciuda administrării zilnice pe cale inhalatorie de doze mari de corticosteroizi și agoniști beta_2 cu acțiune de lungă durată.–> … 2.<!–>Copii (cu vârsta între 6 și <12 ani)Omalizumab este indicat ca tratament adjuvant pentru îmbunătățirea controlului astmului bronșic la pacienții cu astm alergic sever persistent, care prezintă test cutanat pozitiv sau reactivitate in vitro la un alergen permanent din aer și simptome frecvente în timpul zilei sau treziri bruște în timpul nopții și care au avut multiple exacerbări astmatice severe confirmate, în ciuda administrării zilnice pe cale inhalatorie de doze mari de corticosteroizi și agoniști beta_2 cu acțiune de lungă durată.–> … … II.<!–>Criterii de includere:1.–>adulți, adolescenți și copii de la vârsta de 6 ani … 2.<!–>diagnostic de astm sever, conform recomandărilor Strategiei Globale pentru Managementul și Prevenirea Astmului (GINA); … 3.–>alergie IgE mediată confirmată prin una din (inclusiv în antecedente):a)<!–>test cutanat prick pozitiv la minimum un aeroalergen peren; … b)–>IgE specifice prezente la minimum un aeroalergen peren (peste nivelul prag indicat de laborator); … … 4.<!–>management al astmului optimizat de către medicul specialist, cu durată de urmărire de minimum 6 luni, care să includă:a)–>tratament cu corticosteroizi inhalatori în doză mare, conform recomandărilor GINA (vezi tabel anexa 1), în asociere cu beta_2 agonist cu durată lungă de acțiune timp de minimum 6 luni (tehnică inhalatorie corectă și aderență la tratament confirmată de medicul curant); … b)<!–>managementul corect al comorbidităților (rinosinuzită cronică, reflux gastroesofagian, tulburări psihice etc.) sau altor condiții (fumatul de țigarete); … … 5.–>lipsa de control al astmului, conform ghidului GINA, definită prin una din:a)<!–>control redus al simptomelor (scor ACT 1,5) … b)–>exacerbări frecvente (>/= 2/an) care necesită corticoseroizi orali sau exacerbări severe (>/= 1/an) care necesită spitalizare … … … III.<!–>Criterii de excludere:Hipersensibilitate/intoleranță la omalizumab sau la unul din excipienți–> … IV.<!–>Tratament:1.–>Posologie:Doza și frecvența administrării adecvate de Omalizumab pentru aceste afecțiuni sunt stabilite în funcție de cantitatea inițială de IgE (Ul/ml), determinată înainte de începerea tratamentului și greutatea corporală (kg). Înainte de administrarea dozei inițiale, pacienților trebuie să li se determine concentrația IgE prin orice determinare uzuală a 1gE totale serice, pentru stabilirea dozei.<!–>Este puțin probabil ca pacienții cu astm alergic, cu concentrația IgE inițială mai mică de 76 UI/ml să obțină beneficii terapeutice.–>Înaintea inițierii terapiei, medicii care prescriu acest medicament trebuie să se asigure că pacienții adulți și adolescenți, cu valori ale concentrației IgE mai mici de 76 UI/ml și copii (cu vârsta de la 6 până la <12ani) cu valori ale concentrației IgE mai mici de 200 UI/ml prezintă reactivitate certă (RAST) in vitro la un alergen permanent.<!–>Pe baza acestor determinări, pentru fiecare administrare pot fi necesare 75 până la 600 mg de Omalizumab, administrate fracționat în 1 până la 4 injectări.–>Doza administrată și intervalul în funcție de masa corporală și de nivelul IgE serice totale sunt figurate în tabel (anexa 2).<!–>Omalizumab nu trebuie administrat pacienților care, înainte de începerea tratamentului, prezintă valori ale concentrației plasmatice de IgE sau ale greutății corporale, exprimate în kilograme, în afara limitelor din tabelul de dozare.–>Doza maximă recomandată este de 600 mg omalizumab la fiecare două săptămâni<!–> … 2.–>Mod de administrare:Omalizumab se administrează injectabil subcutanat. Omalizumab nu trebuie administrat pe cale intravenoasă sau intramusculară.<!–>Omalizumab 300 mg seringă preumplută și toate concentrațiile de omalizumab în stilou injector preumplut nu sunt indicate utilizării de către pacienții cu vârsta <12 ani. omalizumab 75 mg seringă preumplută și 150 pot fi utilizate la copiii cu vârsta cuprinsă între 6 11 ani astm alergic.–>Dacă este nevoie de mai mult de o injecție pentru a obține doza necesară, injecțiile trebuie administrate în două sau mai multe locuri de injectare.<!–>Pacienții fără antecedente cunoscute de anafilaxie își pot autoadministra omalizumab sau medicamentul le poate fi administrat de un aparținător, începând cu doza a patra, dacă un medic stabilește că acest lucru este adecvat. Pacientul sau aparținătorul trebuie să fi fost instruit anterior cu privire la tehnica corectă de injectare și la recunoașterea primelor semne și simptome ale reacțiilor adverse grave.–> … 3.<!–>Durata:Omalizumab se administrează inițial pe o durată de 16 săptămâni, urmată de o evaluare de către medicul curant pentru a stabili efectul tratamentului asupra controlului astmului (vezi monitorizare). În cazul unui efect favorabil, tratamentul se administrează indefinit, cu reevaluarea anuală a efectului și continuarea tratamentului la cei cu efect favorabil.–> … 4.<!–>Reacții adverse posibile:În timpul studiilor clinice privind astmul alergic la adulți și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost cefaleea și reacțiile la locul injectării, incluzând durere la locul injectării, inflamație, eritem și prurit. În studiile clinice la copii cu vârsta cuprinsă între 6 și <de 12 ani, reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au inclus cefalee, pirexie și dureri în regiunea abdominală superioară. majoritatea acestor reacții avut o severitate ușoară sau moderată.–>Raportarea reacțiilor adverse: profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare (https://adr.anm.ro).<!–> … … V.–>Atenționări și precauții pentru utilizare1.<!–>Reacții alergice de tip 1Dacă apar alte reacții alergice grave sau o reacție anafilactică, administrarea omalizumab trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat tratament adecvat. Pacienții trebuie informați că sunt posibile reacții de acest tip și, în cazul apariției reacțiilor alergice, trebuie solicitată îngrijire medicală promptă.–> … 2.<!–>Boala seruluiBoala serului și reacții asemănătoare bolii serului, care sunt reacții alergice de tip III întârziate, au fost observate la pacienții tratați cu anticorpi monoclonali umanizați, din care face parte omalizumab. De obicei, debutul a avut loc la 1-5 zile de la administrarea primei injecții sau a injecțiilor ulterioare, și după un tratament de lungă durată. Simptomele care sugerează boala serului includ artrita/artralgii, erupții cutanate (urticarie sau alte forme), febra și limfadenopatie. Antihistaminicele și corticosteroizii pot fi utili pentru prevenirea sau tratarea acestei afecțiuni, iar pacienții trebuie sfătuiți să raporteze orice simptome suspectate.–> … 3.<!–>Sindromul Churg-Strauss și sindromul hipereozinofilicRar, pacienții cu astm sever pot prezenta sindrom hipereozinofilic sistemic sau vasculita granulomatoasa eozinofilica alergica (Sindrom Churg-Strauss), ambele fiind de obicei tratate cu corticosteroizi cu administrare sistemică.–>În cazuri rare, pacienții tratați cu medicamente antiasmatice, inclusiv omalizumab, pot prezenta sau dezvolta eozinofilie sistemică și vasculită. Aceste evenimente sunt frecvent asociate cu reducerea tratamentului cu corticosteroizi administrați oral.<!–>La acești pacienți, medicul trebuie să fie atent la apariția eozinofiliei marcate, erupțiilor vasculitice, agravarea simptomelor pulmonare, anomaliilor sinusurilor paranazale,complicațiilor cardiace și/sau neuropatiei.–>În toate cazurile severe ale tulburărilor sistemului imunitar menționate mai sus trebuie avută în vedere întreruperea administrării omalizumab.<!–> … 4.–>Infestariparazitare (helminti)IgE pot fi implicate în răspunsul imunitar în cazul unor infestări helmintice. Este necesară prudența la pacienții cu risc crescut de infestări helmintice, în special în cazul călătoriilor în zone în care infestările helmintice sunt endemice.<!–>În cazul în care pacienții nu răspund la tratamentul anti-helmintic recomandat, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu omalizumab.–> … 5.<!–>Omalizumab nu a fost studiat la pacienții cu sindrom hiperimunoglobulinic E sau aspergiloza bronhopulmonară alergică sau pentru profilaxia reacțiilor anafilactice, inclusiv a celor provocate de alergeni alimentari, dermatita atopică sau rinita alergică. Omalizumab nu este indicat pentru tratamentul acestor afecțiuni. … 6.–>Tratamentul cu omalizumab nu a fost studiat la pacienții cu tulburări autoimune, condiții mediate de complexe imune sau cu insuficiență renală sau hepatică pre-existente. Se recomandă prudența atunci când omalizumab este administrat la aceste populații de pacienți. … 7.<!–>După începerea tratamentului cu omalizumab, nu se recomandă întreruperea bruscă a corticosteroizilor administrați sistemic sau inhalator. Reducerea dozei de corticosteroizi trebuie efectuată sub supravegherea directă a unui medic și poate fi necesar ca aceasta să fie efectuată gradat. … … VI.–>Monitorizarea tratamentului:Evaluarea pacientului după 16 săptămâni de tratament printr-o evaluare globală a medicului specialist care se bazează pe (și se justifică prin) compararea următorilor parametri cu valorile preexistente tratamentului cu omalizumab:– controlul astmului printr-un chestionar ACT sau ACQ (anexele 3 și 4); … – frecvența exacerbărilor severe; … – spirometrii minim 3 pe an … <!–>Pe baza acestor parametri medicul specialist curant va clasifica răspunsul la tratament ca:– răspuns favorabil complet (toate criteriile: ameliorarea scorului simptomatic ACT cu minimum 3 pct sau a scorului simptomatic ACQ cu minimum 0.5 pct; ameliorarea sau menținerea funcției pulmonare; lipsa exacerbărilor severe în ultimele 4 luni); … – răspuns parțial favorabil (cel puțin 1 criteriu de răspuns favorabil); … – răspuns nefavorabil sau agravare … –>Tratamentul va fi continuat numai pentru pacienții cu răspuns favorabil (complet sau parțial) la 16 săptămâni de administrare de omalizumab.<!–>Pentru pacienții care vor continua tratamentul peste 16 săptămâni evaluarea va fi anuală după aceleași criterii ca mai sus, cu decizia de a continua tratamentul în cazul în care se menține efectul favorabil inițial.–> … VII.<!–>Criterii pentru întreruperea tratamentului Întreruperea tratamentului cu Omalizumaba)–>decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Omalizumab, contrar indicației medicale; … b)<!–>decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Omalizumab în cazul intoleranței la tratament sau efectului insuficient sau absent. … … VIII.–>PrescriptoriMedicamentul poate fi prescris de către medicii din specialitățile pneumologie, pneumologie pediatrica, pediatrie, alergologie și imunologie clinică. … +
Anexa nr. 1<!–>
Dozele zilnice mici, medii și mari de corticosteroizi inhalatori GINA 2024–><!–>

–>

+
Anexa nr. 2<!–>Doze folosite în funcție de masa corporală și de nivelul IgE serice totale determinate anterior începerii tratamentului:– caractere normale pe fond alb – doza o dată la 4 săptămâni; … – caractere bold pe fond alb – doza o dată la 2 săptămâni; … – fond închis – nu se administrează. … –><!–>–> +
Anexa nr. 3<!–>
Chestionar privind controlul asupra astmului (ACT^tm)- adulți și adolescenți–><!–>

Interpretare25 – astm perfect controlat<!–>20-24 – astm bine controlat–>15-20 – astm parțial controlat<!–><15 – astm necontrolat–><!–>
Chestionar privind controlul astmului în copilărie pentru copii între 4 și 11 ani. (C-ACT)–><!–>Interpretare:25 – astm perfect controlat–>20-24 – astm bine controlat<!–>15-20 – astm parțial controlat–><15 – astm necontrolat<!–>–><!–>–> +
Anexa nr. 4<!–>
Asthma Control Questionnaire(R)(ACQ)–><!–>

Interpretare0.0 – 0.75 – total controlat–>0.75 – 1.5 – parțial controlat<!–>> 1.5 – necontrolat–><!–>–>

<!–> … 6.–>La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 265, cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 265, cod (S01LA05): DCI AFLIBERCEPTUM<!–>I.–>IndicațiiAfliberceptum este indicat la adulți pentru tratamentul:a.<!–>degenerescenței maculare legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă), exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 414 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală. … b.–>afectării acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală), exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 426 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală). … c.<!–>afectării acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD), exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 417 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) … d.–>afectării acuității vizuale determinată de neovascularizația coroidiană miopică (NVC miopică) exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 416 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) … <!–> … II.–>Criterii de excludere– Hipersensibilitate la substanța activă aflibercept sau la oricare dintre excipienți … – Infecție oculară sau perioculară activă sau suspectată … – Inflamație intraoculară activă, severă … … III.<!–>Doze și Mod de administrareAfliberceptum se administrează numai sub formă de injecții intravitreene.–>Afliberceptum trebuie administrat numai de către un medic oftalmolog cu experiență în administrarea injecțiilor intravitreene.<!–>a.–>Degenerescența maculară legată de vârstă (DMLV) forma neovasculară (umedă)Doza recomandată de Afliberceptum este de 2 mg, echivalent cu 50 microlitri.<!–>Tratamentul cu afliberceptum este inițiat cu o injecție o dată pe lună pentru trei administrări consecutive. Intervalul de tratament este apoi prelungit la două luni.–>Pe baza interpretării de către medic a rezultatelor funcției vizuale și/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi menținut la două luni sau extins suplimentar, cu un regim de tip "tratează și prelungește", crescând intervalele de injectare în incrementuri de 2 sau 4 săptămâni, astfel încât rezultatele vizuale și/sau anatomice să fie menținute stabile. În cazul în care rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător.<!–>În funcție de evaluarea medicului, programul vizitelor de monitorizare poate avea o frecvență mai mare decât cel al vizitelor pentru injectare.–>Nu au fost studiate intervale de tratament între injectări mai lungi de patru luni sau mai mici de 4 săptămâni, conform rcp.<!–> … b.–>Afectarea acuității vizuale determinată de edemul macular secundar ocluziei venei retinei (OVR de ram sau OVR centrală)Doza recomandată este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri.<!–>După injectarea inițială, tratamentul este administrat lunar. Intervalul dintre 2 doze nu trebuie să fie mai mic de o lună. Tratamentul lunar continuă până când se obține acuitatea vizuală maximă și/sau nu există semne de activitate a bolii.–>Poate fi necesară administrarea o dată la interval de patru săptămâni, timp de trei luni consecutiv sau mai mult. Tratamentul poate fi continuat cu un regim de tip "tratează și prelungește", crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului, astfel încât rezultatele vizuale și/sau anatomice să fie menținute stabile, însă nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval.<!–>În cazul în care rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător. Schema de monitorizare și tratament trebuie stabilită de către medicul curant în funcție de răspunsul individual al pacientului.–> … c.<!–>Afectarea acuității vizuale determinată de edemul macular diabetic (EMD)Doza recomandată de Afliberceptum este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri.–>Tratamentul cu Afliberceptum este inițiat cu o injecție o dată pe lună, pentru 5 administrări consecutive, urmat de o injecție la interval de 2 luni.<!–>După primele 12 luni de tratament cu Afliberceptum, și pe baza rezultatelor funcției vizuale și/sau modificărilor anatomice, intervalul de tratament poate fi extins, cu un regim de tip "tratează și prelungește", crescând progresiv intervalul de administrare a tratamentului de regulă cu ajustări de 2 săptămâni, astfel încât rezultatele funcției vizuale și/sau anatomice să fie menținute stabile; nu există date suficiente pentru a concluziona referitor la durata acestui interval, datele fiind limitate pentru intervale de tratament mai mari de 4 luni.–>În cazul în care rezultatele vizuale și/sau anatomice se deteriorează, intervalul de administrare a tratamentului trebuie scăzut în mod corespunzător.<!–>Prin urmare, programul de monitorizare trebuie să fie stabilit de către medicul curant și poate fi realizat cu o frecvență mai mare decât programul de injecții recomandat.–> … d.<!–>Afectarea acuității vizuale determinată de neovascularizația coroidiană miopică (NVC miopică)Doza recomandată este de 2 mg aflibercept, echivalent cu 50 microlitri.–>Pot fi administrate doze suplimentare dacă rezultatele vizuale și/sau anatomice indică faptul că boala persistă.<!–>Recurențele trebuie tratate drept o nouă manifestare a bolii.–>Programul de monitorizare trebuie stabilit de către medicul curant.<!–>Intervalul dintre două doze nu trebuie să fie mai scurt de o lună.–> … … IV.<!–>MonitorizareImediat după injectarea intravitreeană, pacienții trebuie monitorizați pentru creșterea presiunii intraoculare.–>După injectarea intravitreeană, pacienții trebuie instruiți să raporteze fără întârziere orice simptome sugestive de endoftalmită (ex. durere oculară, înroșirea ochiului, fotofobie, vedere încețoșată).<!–>Nu este necesară monitorizarea între administrări.–>Monitorizarea activității bolii poate include examen clinic, teste funcționale sau tehnici imagistice (ex. tomografie în coerență optică sau angiofluorografie).<!–> … V.–>PrescriptoriTratamentul se inițiază și se continuă de către medicul în specialitatea de oftalmologie.<!–> … … 7.–>La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 285, cod (L01XC33): DCI CEMIPLIMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 285, cod (L01XC33): DCI CEMIPLIMABUM<!–>Indicația terapeutică (face obiectul unui contract cost-volum):Indicația 1: Cemiplimab este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu carcinom cutanat cu celule scuamoase metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCSla), care nu sunt candidați eligibili pentru intervenție chirurgicală în scop curativ sau radioterapie în scop curativExclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 118 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).–><!–>Indicația 2: Cemiplimab este indicat ca monoterapie în tratamentul pacienților adulți cu carcinom bazocelular metastazat sau local avansat (CBCla sau CBCm), care prezintă progresie a bolii sau care nu tolerează un inhibitor al căii de semnalizare Hedgehog (IHH)Exclusiv în scopul identificării și raportării pacienților efectiv tratați pe această indicație, se codifică la prescriere prin codul 149 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).–><!–>Indicația 3: Cemiplimab este indicat ca monoterapie în tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici (non-small cell lung cancer/NSCLC) cu expresie PD-L1 în ≥ 50% din celulele tumorale, fără mutații EGFR, ALK sau ROS1, diagnosticați cu:– NSCLC local avansat și care nu sunt candidați pentru chimio-radioterapie standard sau … – NSCLC metastazat … –>Acestă indicație se codifică la prescriere prin codul 111 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală.<!–>–>I.<!–>Criterii de includere:Indicația 1:– Varsta peste 18 ani … – Diagnostic de carcinom cutanat cu celule scuamoase metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCSla), care nu sunt candidați eligibili pentru intervenție chirurgicală în scop curativ sau radioterapie în scop curativ … – Status de performanță ECOG 0 sau 1 … – Valori ale constantelor hematologice și biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranță … –>Indicația 2:● Varsta peste 18 ani<!–>● Diagnostic de carcinom carcinom bazocelular metastazat sau local avansat (CCCSm sau CCCSla),–>● Progresie a bolii sub tratatment cu inhbitori ai căi de semnalizare Hedgehog sau care prezintă intoleranță la inhibitori ai căii de semnalizare Hedgehog (IHH)<!–>● Status de performanță ECOG 0 sau 1–>● Valori ale constantelor hematologice și biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranță<!–>–>Indicația 3:● Pacienți cu NSCLC scuamos sau non-scuamos, documentat histologic sau citologic, cu boală:a)<!–>în stadiul IIIB sau stadiul IIIC, care nu sunt candidați pentru chimio-radioterapie concomitentă definitivă … b)–>în stadiul IV care nu au primit niciun tratament sistemic anterior pentru NSCLC recurent sau metastatic … <!–>● Expresie PD-L1 în ≥ 50% din celulele tumorale, fără mutații EGFR, ALK sau ROS1 (pentru pacienții diagnosticați cu carcinom scuamos care sunt/au fost fumători, NU este nevoie de efectuarea testărilor pentru identificarea modificărilor genetice ale EGFR, ALK sau ROS1)–>● Status de performanță ECOG 0 sau 1<!–>● Valori ale constantelor hematologice și biochimice la care, în opinia medicului oncolog curant, tratamentul cu cemiplimab poate fi administrat în siguranță–><!–> … II.–>Criterii de excludere indicația 1 și 2:– Transplant de organ … – Terapie anterioară cu inhibitori PD1/PD-L1 sau alți inhibitori checkpoint pentru aceaste indicații terapeutice (nu reprezintă contraindicații utilizarea anterioară în alte indicații terapeutice oncologice) … – Metastaze cerebrale netratate/necontrolate sub tratament … – Status de performanță ECOG ≥ 2 … – Boli autoimune care să necesite corticoterapie la doză mai mare de 10 mg/zi de prednison sau echivalent* … – Corticoterapie cronică pentru alte patologii la doză de >10 mg/zi prednison în ultimele 4 săptămâni* … – Hepatită cronică cu VHB sau VHC și infecția HIV prezinta contraindicații terapeutice doar în condițiile bolii active cu necesar terapeutic* … * Contraindicații relative (la fel ca la celelalte imunoterapice) plus diabet zaharat, și alte afecțiuni/condiții diverse– Sarcina și alăptarea … <!–>Criterii de excludere indicația 3:● Pacienți care nu au fumat niciodată (<100 de țigări în cursul vieții)–>● Mutații EGFR, translocații ALK, fuziuni ROS1, PD-L1 în <50% din celulele tumorale<!–>● Transplant de organe–>● Terapie anterioară cu inhibitori PD1/PD-L1 sau alți inhibitori checkpoint pentru această indicație terapeutică (nu reprezintă contraindicații utilizarea anterioară în alte indicații terapeutice oncologice)<!–>● Metastaze cerebrale netratate/necontrolate sub tratament–>● Status de performanță ECOG ≥ 2<!–>● Boală intestițială pulmonară simptomatică*–>● Boli autoimune care să necesite corticoterapie la doză mai mare de 10 mg/zi de prednison sau echivalent*<!–>● Corticoterapie cronică pentru alte patologii la doză de >10 mg/zi prednison în ultimele 4 săptămâni*–>● Hepatită cronică cu VHB sau VHC și infecția HIV prezinta contraindicații terapeutice doar în condițiile bolii active cu necesar terapeutic** Contraindicații relative (la fel ca la celelalte imunoterapice) plus diabet zaharat, și alte afecțiuni/condiții diverse<!–>–>● Sarcina și alăptarea<!–>–>Criterii de continuare pentru toate indicațiile:● Răspuns tumoral obiectiv (parțial/complet sau boală stabilă) documentat imagistic sau clinic<!–>● În condițiile progresiei imagistice se poate continua terapia cu condiția unui beneficiu clinic–>● Menținerea consimțământului pacientului<!–>–> … I.<!–>Tratament și mod de administrareDoza recomandatăDoza recomandată este 350 mg cemiplimab, administrată la interval de 3 săptămâni (Q3W) în perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute.–><!–>Modificări ale dozeiNu se recomandă scăderi ale dozei. În funcție de siguranța și tolerabilitatea individuale, este posibil să fie necesară temporizarea sau întreruperea administrării (Tabelul 1)–><!–>Tabelul 1: Modificări ale tratamentului recomandate

–>Durata tratamentului pentru indicațiile 1 și 2 – până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoțită de deteriorare clinica și/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic.<!–>Durata tratamentului pentru indicația 3 – până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile sau până la 108 săptămâni/27 de luni. Pacienții care prezintă boală progresivă pot continua tratamentul cu cemiplimab cu o completare de 4 cicluri de chimioterapie specifică histologiei până la o nouă progresie. Tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant, dacă progresia imagistică nu este însoțită de deteriorare clinica și/sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinic.–>Monitorizarea tratamentului:Evaluare imagistica periodică (CT sau RMN sau PET-CT în funcție de situație, decizia aparținând medicului curant). Interval de evaluare optim 3-6 luni.<!–>–> …

V.<!–>Criterii pentru întreruperea tratamentului:Progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic; tratamentul poate fi continuat la decizia medicului curant și cu acceptul pacientului, dacă progresia imagistică nu este însoțită de deteriorare clinică și /sau pacientul continuă să aibă beneficiu clinica.–>Efecte secundare (toxice) nerecuperate … b.<!–>Decizia medicului … c.–>Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul … <!–> … VI.–>Prescriptori: medici cu specialitatea oncologie medicală. … … 8.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 343, cod (L01FD04): DCI TRASTUZUMABUM DERUXTECANUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 343, cod (L01FD04): DCI TRASTUZUMABUM DERUXTECANUM<!–>1.–>CANCER MAMARI.<!–>Indicație (face obiectul unui contract cost-volum)a)–>Trastuzumabum Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat HER2 pozitiv, cărora li s-au administrat anterior una sau mai multe scheme de tratament anti-HER2. … b)<!–>Trastuzumabum Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu HER2 scăzut (HER2 1+ la imunohistochimie sau HER2 2+ la imunohistochimie cu rezultat negativ la testare moleculară prin tehnici de hibridizare), cărora li s-a administrat anterior chimioterapie în contextul metastazelor sau au manifestat recidiva bolii pe parcursul sau în termen de 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante. … Aceaste indicații se codifică la prescriere prin codul 124 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).–> … II.<!–>Criterii de includerePentru indicația prevazută la pct. I litera a):● Adulți cu vârsta ≥ 18 ani.–>● Status de performanta ECOG 0-2.<!–>● Cancer mamar nerezecabil sau metastazat HER2 pozitiv (scor 3+ la IHC sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)), care au primit anterior una sau mai multe scheme de tratament anti-HER2.–><!–>Pentru indicația prevăzută la pct.I litera b):● Adulți cu vârsta ≥ 18 ani.–>● Status de performanta ECOG 0-2.<!–>● Cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu HER2 scăzut (status documentat de tumoră cu HER2 scăzut, definit printr-un scor IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-) cărora li s-a administrat anterior chimioterapie în contextul bolii avansate (determinări secundare la distanță sau recidivă pe parcursul sau în termen de 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante).–><!–> … III.–>Criterii de excludere/contraindicații● Sarcină/alăptare.<!–>● Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.–>● Boala pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită(pentru pacienții cu istoric sau diagnostic de BPI asimptomatica – tratamentul poate fi inițiat la aprecierea medicului curant).<!–>● Metastaze cerebrale instabile din punct de vedere clinic (care prezinta simptomatologie neurologică) – la aprecierea medicului curant. Prezenta / absenta tratamentului local anterior nu este un criteriu de excludere atâta vreme cât metastazele cerebrale sunt stabile neurologic.–> … IV.<!–>Durata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariția toxicității inacceptabile. … V.–>Atenționări și precauții speciale pentru utilizareÎn scopul prevenirii erorilor de medicație, este important să se verifice etichetele flaconului, pentru a se asigura faptul că medicamentul care urmează să fie pregătit și administrat este Enhertu (Trastuzumab Deruxtecanum ) și nu Trastuzumab sau Trastuzumab emtanzină.<!–>Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, este recomandat să fie înregistrate (atât in documentele specifice farmaciei cât și în foaia de observație) numele și numărul lotului medicamentului administrat.–>Boală pulmonară interstițială/pneumonităAu fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială (BPI) și/sau pneumonită la utilizarea Trastuzumab Deruxtecanum. Au fost observate rezultate letale. Pacienții trebuie sfătuiți să raporteze imediat tusea, dispneea, febra și/sau orice simptome respiratorii noi sau agravate. Pacienții trebuie monitorizați pentru semnele și simptomele de BPI/pneumonită. Dovezile de BPI/pneumonită trebuie investigate cu promptitudine. Pacienții cu suspiciune de BPI/pneumonită trebuie evaluați prin imagistică radiologică, preferabil folosind scanarea prin tomografie computerizată (CT). Trebuie avută în vedere consultarea unui medic pneumolog. Pentru BPI/pneumonită asimptomatică (Gradul 1), se va avea în vedere tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, prednisolon ≥ 0,5 mg/kg și zi sau echivalent). Tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum trebuie sistat până la recuperarea la Gradul 0 și poate fi reluat conform instrucțiunilor. Pentru BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste), se va începe cu promptitudine tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, prednisolon ≥ 1 mg/kg și zi sau echivalent) și se va continua timp de cel puțin 14 zile, după care se reduce treptat timp de cel puțin 4 săptămâni. Tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum trebuie oprit definitiv la pacienții care sunt diagnosticați cu BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste). Pacienții cu istoric de BPI/pneumonită sau pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă pot fi expuși unui risc crescut de a dezvolta BPI/pneumonită și trebuie monitorizați cu atenție.<!–>–>NeutropenieÎn studiile clinice cu Trastuzumabum Deruxtecanum au fost raportate cazuri de neutropenie, inclusiv neutropenie febrilă cu evoluție letală. Hemoleucograma completă trebuie monitorizată înainte de începerea tratamentului cu Trastuzumabum Deruxtecanum și înainte de administrarea fiecărei doze, precum și conform indicațiilor. În funcție de severitatea neutropeniei, poate fi necesară întreruperea terapiei sau reducerea dozei Trastuzumab Deruxtecanum.<!–>–>Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stângScăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) a fost observată în asociere cu terapiile anti-HER2. Trebuie să se efectueze testarea funcțională cardiacă standard (ecocardiografie sau scanare [cu achiziție multiplă] MUGA) pentru a evalua FEVS înainte de începerea administrării Trastuzumabum Deruxtecanum și la intervale de timp regulate în timpul tratamentului, după cum este indicat din punct de vedere clinic.<!–>–>Pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severăDeoarece metabolizarea și excreția biliară reprezintă căile principale de eliminare ale inhibitorului topoizomerazei I, DXd, Trastuzumabum Deruxtecanum trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă.<!–>–>Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiuneAdministrarea concomitentă cu ritonavir, un inhibitor al OATP1B, CYP3A și gp P, sau cu itraconazol, un inhibitor puternic al CYP3A și gp P, nu a avut ca rezultat nicio creștere semnificativă clinic (aproximativ 1020%) a expunerilor la Trastuzumabum Deruxtecanum sau la inhibitorul topoizomerazei I. Nu este necesară ajustarea dozei în timpul administrării concomitente de Trastuzumabum Deruxtecanum cu medicamente care sunt inhibitori ai transportorilor CYP3A sau OATP1B sau gp P.<!–>Existența sarcinii la femeile aflate la vârsta fertilă trebuie verificată înainte de începerea administrării Trastuzumabum Deruxtecanum . Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Trastuzumabum Deruxtecanum și timp de cel puțin 7 luni după ultima doză.–>Bărbații cu partenere aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Trastuzumabum Deruxtecanum și timp de cel puțin 4 luni după ultima doză.<!–>Trastuzumabum Deruxtecanum poate avea influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați să acționeze cu prudență atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje, în cazul în care manifestă fatigabilitate, cefalee sau amețeală în timpul tratamentului cu Trastuzumab Deruxtecanum.–><!–> … VI.–>Schema terapeuticăDoza recomandată de Trastuzumabum Deruxtecanum este de 5,4 mg/kg administrată sub forma unei perfuzii intravenoase o dată la interval de 3 săptămâni (ciclu de 21 de zile), conform instrucțiunilor din RCP produsului.<!–>Doza inițială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute. Dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată, dozele ulterioare de Trastuzumabum Deruxtecanum pot fi administrate ca perfuzii cu durata de 30 minute.–>PremedicatieTrastuzumabum Deruxtecanum este emetogen, ceea ce include greață și/sau vărsături tardive. Înainte de fiecare doză, pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu o schema terapeutică ce asociază două sau trei medicamente (de exemplu, dexametazonă cu un antagonist al receptorului 5-HT3 și/sau cu un antagonist al receptorului NK1, precum și cu alte medicamente, după cum este indicat), pentru prevenirea stărilor de greață și vărsăturilor induse de chimioterapie.<!–>–>Doză întârziată sau omisăDacă doza planificată este întârziată sau omisă, aceasta trebuie administrată imediat ce este posibil, fără a se aștepta până la următorul ciclu planificat. Schema terapeutică trebuie ajustată pentru a menține un interval de 3 săptămâni între administrarea dozelor. Perfuzia trebuie administrată la doza și cu viteza pe care pacientul le-a tolerat la cea mai recentă perfuzie.<!–>–>Modificarea dozeiAbordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate necesita întreruperea temporară a terapiei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu Trastuzumab Deruxtecanum, conform recomandărilor din RCP.<!–>Doza nu trebuie crescută din nou, după ce s-a efectuat o reducere a dozei.–><!–>Modificările dozei în contextul reacțiilor adverse1.–>Boală pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită● BPI/pneumonită asimptomatică (Gradul 1):– Se întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 0, apoi:() dacă se rezolvă în 28 de zile sau mai puțin de la data debutului, se menține doza;<!–>() dacă se rezolvă în mai mult de 28 de zile de la data debutului, se reduce doza cu un nivel.–> … – Se va avea în vedere tratamentul cu corticosteroizi, imediat ce se suspicionează BPI/pneumonită. … <!–>● BPI/pneumonită simptomatică (Gradul 2 sau peste):– Se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum; … – Se va începe cu promptitudine tratamentul cu corticosteroizi, imediat ce se suspicionează BPI/pneumonită. … –> … 2.<!–>Neutropenie● Gradul 3 (sub 1,0-0,5 x 109 /l) – se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 2 sau mai puțin, apoi se va menține doza.–>● Gradul 4 (sub 0,5 x 109 /l):– Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvarea la Gradul 2 sau mai puțin; … – Se va reduce doza cu un nivel. … <!–>● Neutropenie febrilă: număr absolut de neutrofile mai mic de 1,0 x 109 /l și temperatură mai mare de 38,3°C sau temperatură susținută de 38°C sau mai mare, timp de peste o oră:– Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum până la rezolvare; … – Se va reduce doza cu un nivel. … –> … 3.<!–>Fracție de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) scăzută● FEVS mai mare de 45% și scăderea absolută față de valoarea inițială este cuprinsă între 10% și 20% – se va continua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum.–>● FEVS cuprinsă între 40% și 45% și scăderea absolută față de valoarea inițială este mai mică de 10%:– Se va continua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum; … – Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni. … <!–>● FEVS cuprinsă între 40% și 45% și scăderea absolută față de valoarea inițială este cuprinsă între 10% și 20%:– Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum; … – Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni. Dacă FEVS nu s-a recuperat la o scădere mai mică de 10% față de valoarea inițială, se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. Dacă FEVS se recuperează la o scădere mai mică de 10% față de valoarea inițială, se va relua tratamentul cu Trastuzumabum Deruxtecanum la aceeași doză. … –>● FEVS este mai mică de 40% sau scăderea absolută față de valoarea inițială este mai mare de 20%:– Se va întrerupe administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. … – Se va repeta evaluarea FEVS în decurs de 3 săptămâni. Dacă FEVS este mai mică de 40% sau dacă scăderea absolută față de valoarea inițială mai mare de 20% se confirmă, se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum. … <!–>● Insuficiență cardiacă congestivă (ICC) simptomatică – se va opri definitiv administrarea Trastuzumabum Deruxtecanum.–> … <!–> … VII.–>Întreruperea definitivă/temporară a tratamentului● La progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente.<!–>● Sarcina/alăptare.–>● Reacții adverse severe – BPI/pneumonită simptomatică (grad 2 sau peste), Insuficiență cardiacă congestivă (ICC) simptomatică.<!–>● Decizia medicului oncolog curant.–>● Decizia pacientului.<!–> … VIII.–>Monitorizare:● Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.<!–>● Evaluare imagistică periodică conform cu practica curentă.–> … IX.<!–>Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală. … … 2.–>CANCER GASTRICI.<!–>Indicație (face obiectul unui contract cost-volum):Trastuzumabum Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastro-esofagiene (JGE) HER2 pozitiv, avansat, cărora li s-au administrat anterior cel puțin două scheme de tratament, incluzând trastuzumab și care au înregistrat progresie în timpul tratamentului cu trifluridină/tipiracil, sau pentru care tratamentul cu trifluridină tipiracil nu este considerat adecvat.–>Aceaste indicație se codifică la prescriere prin codul 96 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).<!–> … II.–>Criterii de includere● Adulți cu vârsta ≥ 18 ani.<!–>● Status de performanță ECOG 0-2.–>● Adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastro-esofagiene (JGE) HER2 pozitiv [scor 3+ la IHC sau rezultat pozitiv la testarea de tip hibridizare in situ (ISH)],<!–>Pacienți care au primit anterior cel puțin 2 scheme de tratament, incluzând trastuzumab și care au înregistrat progresie în timpul tratamentului cu trifluridină/tipiracil, sau pentru care tratamentul cu trifluridină tipiracil nu este considerat adecvat.–> … III.<!–>Criterii de excludere/contraindicații● Sarcină/alăptare.–>● Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.<!–>● Boala pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită (pentru pacienții cu istoric sau diagnostic de BPI asimptomatică – tratamentul poate fi inițiat la aprecierea medicului curant).–>● Metastaze cerebrale active (la aprecierea medicului curant).<!–>● Adenocarcinom gastric sau al JGE fără expresie HER, sau HER2 negativ–> … IV.<!–>Durata tratamentului: până la progresia bolii sau la apariția toxicității inacceptabile. … V.–>Atenționări și precauții speciale pentru utilizare – a se vedea subpct. V de la cancer mamar … VI.<!–>Schema terapeuticăDoza recomandată de Trastuzumabum Deruxtecanum este de 6,4 mg/kg corp administrată sub forma unei perfuzii intravenoase o dată la fiecare 3 săptămâni (ciclu de 21 de zile), conform instrucțiunilor din RCP produsului.–>Doza inițială trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute. Dacă perfuzia anterioară a fost bine tolerată, dozele ulterioare pot fi administrate ca perfuzii cu durata de 30 minute.<!–>PremedicatieTrastuzumabum Deruxtecanum este emetogen, ceea ce include greață și/sau vărsături tardive. Înainte de fiecare doză, pacienților trebuie să li se administreze premedicație cu o schema terapeutică ce asociază două sau trei medicamente (de exemplu, dexametazonă cu un antagonist al receptorului 5-HT3 și/sau cu un antagonist al receptorului NK1, precum și cu alte medicamente, după cum este indicat) pentru prevenirea stărilor de greață și vărsăturilor induse de chimioterapie.–><!–>Doză întârziată sau omisăDacă doza planificată este întârziată sau omisă, aceasta trebuie administrată imediat ce este posibil, fără a se aștepta până la următorul ciclu planificat. Schema terapeutică trebuie ajustată pentru a menține un interval de 3 săptămâni între administrarea dozelor. Perfuzia trebuie administrată la doza și cu viteza pe care pacientul le-a tolerat la cea mai recentă perfuzie.–><!–>Modificarea dozeiAbordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate necesita întreruperea temporară a terapiei, reducerea dozei sau oprirea tratamentului cu trastuzumab Deruxtecanum, conform recomandărilor din RCP.–>Doza nu trebuie crescută din nou, după ce s-a efectuat o reducere a dozei.<!–>–> … VII.<!–>Întreruperea definitivă/temporară a tratamentului● La progresia bolii, răspunsul terapeutic se va evalua conform practicii curente.–>● Sarcina/alăptare.<!–>● Reacții adverse severe – BPI/pneumonită simptomatică (grad 2 sau peste), Insuficiență cardiacă congestivă (ICC) simptomatică.–>● Decizia medicului oncolog curant.<!–>● Decizia pacientului.–> … VIII.<!–>Monitorizare● Funcția cardiacă trebuie evaluată la inițierea tratamentului și monitorizată pe parcursul acestuia, ori de câte ori este nevoie, inclusiv după încheierea tratamentului.–>● Evaluare imagistică periodică conform cu practica curentă.<!–>● Hemoleucograma completa trebuie monitorizată înainte de începerea tratamentului și înainte de administrarea fiecărei doze.–> … IX.<!–>Prescriptori: medicii din specialitatea oncologie medicală. … … … 9.–>La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 364, cod (A10BK01): DCI DAPAGLIFLOZINUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 364, cod (A10BK01): DCI DAPAGLIFLOZINUM<!–>I.–>Indicația terapeuticăTratamentul pacienților adulți cu boală cronică de rinichi<!–> … II.–>Criterii pentru includerea unui pacient în tratament 1. Criterii de includere în tratamentInițierea terapiei cu dapagliflozinum este indicată pentru pacienții adulți cu boală cronică de rinichi, cu sau fără diabet zaharat tip 2, care primesc tratament nefroprotector standard (inhibitori ai SRAA: inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau blocanți ai receptorului angiotensinei, în doza maximă tolerată* și care prezintă:* La pacienții cu boală cronică de rinichi, cu sau fără diabet zaharat de tip 2, care nu pot primi tratament nefroprotector standard deoarece prezintă contraindicații sau intoleranță la inhibitori ai SRAA, se mențin aceleași criterii de eRFG și albuminurie.<!–>–>1.<!–>eRFG 25-60 ml/min 1.73 mp indiferent de nivelul albuminuriei**** La pacienții cu RFGe între 25 și 60 ml/min/ 1.73m2 nu este necesară determinarea raportului albumină urinară/ creatinină urinară, pentru inițierea tratamentului cu dapagliflozin.–> … 2.<!–>eRFG 60-75 ml/min/1.73 mp și raport albumină urinară/creatinină urinară (RACu) ≥ 3.39 mg/mmol (sau ≥ 30 mg/g). … 3.–>eRFG > 75 ml/min/1.73 mp și raport albumină urinară/creatinină urinară ≥ 3.39 mg/mmol (sau ≥ 30 mg/g), dar <22.6 mg/mmol (sau <200 mg g). … 2.<!–>Criterii de excludere– Vârsta sub 18 ani; … – Diabet zaharat tip I sau cu risc mare de ceto-acidoză euglicemică; … – RFGe <25 ml minut la momentul inițierii tratamentului; … – Sarcină și alăptare; … – Infecții active ale tractului urinar; … – Pacienți cu boală polichistică hepato-renală autozomal dominantă; … – Pacienți cu transplant renal; … – Hipersensibilitate la substanța activă sau la excipienți; … – Afecțiuni ereditare rare: intoleranța la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză. … … … III.–>TratamentDoze și mod de administrareDoza recomandată de dapagliflozinum este de 10 mg, administrată o dată pe zi, pe cale orală, în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Tratamentul este cronic.<!–>Ajustarea dozei poate fi necesară la pacienții cu insuficiență hepatică severă. De asemenea, în caz de post prelungit, hipovolemie, intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute, tratamentul trebuie întrerupt temporar (vezi IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare).–><!–>ContraindicațiiDapagliflozinum este contraindicat pacienților cu hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienți.–><!–> … IV.–>Atenționări și precauții speciale pentru utilizare– Nu se recomandă utilizarea dapagliflozinum pacienților cu Boală cronică de rinichi și diabet zaharat de tip 1 (risc de ceto-acidoză euglicemică). … – Utilizarea dapagliflozinum în tratamentul Bolii cronice de rinichi nu necesită ajustarea dozei în funcție de RFGe. … – Tratamentul cu dapagliflozinum poate fi inițiat la pacienții cu RFGe ≥ 25 ml/min/1,73 mp. Din cauza experienței clinice limitate, nu se recomandă inițierea tratamentului la pacienții cu RFGe <25 ml min 1,73 mp. Însă, tratamentul cu dapagliflozinum nu trebuie întrerupt daca rfge scade sub 25 1.73mp și poate fi continuat până la momentul inițierii unei terapii de substituție a funcției renale (dializă sau transplant renal). … – Insuficiență hepatică: nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență hepatică severă se recomandă administrarea unei doze inițiale de 5 mg pe zi. Dacă aceasta este bine tolerată, doza poate fi crescută la 10 mg pe zi. … – La vârstnici (≥ 65 ani): nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. … – Dapagliflozinum se utilizează cu prudență la pacienții cu risc crescut de ceto-acidoză euglicemică. Ceto-acidoza euglicemică este produsă de deficitul de hidrați de carbon care induce scăderea insulinei și creșterea glucagonului circulant, rezultând lipoliză, creșterea acizilor grași liberi în plasmă și, consecutiv, a corpilor cetonici. Deoarece riscul de cetoacidoză euglicemică crește în caz de post prelungit, afecțiuni medicale acute, intervenții chirurgicale majore, pacienții vor fi instructați ca în aceste situații să întrerupă temporar tratamentul și să consulte medicul. Dacă există suspiciune de ceto-acidoză euglicemică diabetică, tratamentul cu dapagliflozinum se întrerupe imediat. … – Dapagliflozinum crește natriureza și eliminarea de apă pe cale urinară. De aceea, se utilizează cu prudență la pacienții cu Boală cronică de rinichi și risc de depleție volemică și/sau hipotensiune arterială. În cazul unor situații care pot duce la depleție volemică – afecțiuni acute febrile, diaree, vărsături, intervenții chirurgicale majore, pregătire pentru investigații endoscopice sau imagistice – pacienții vor fi instructați să consulte medicul. În aceste cazuri, se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu, prin examen clinic, măsurarea presiunii arteriale inclusiv în ortostatism, teste de laborator, inclusiv hematocrit și electroliți serici) și întreruperea temporară a administrării. Din același motive, asocierea diureticelor sau modificarea dozelor de diuretice impune precauții. … – Dacă există suspiciunea de gangrenă Fournier se va întrerupe administrarea dapagliflozinum și se va institui tratamentul specific. … – Dacă pacientul dezvoltă infecții ale tractului urinar (cistite acute, prostatite acute, pielonefrite acute etc.), se recomandă oprirea temporară a Dapagliflozinum până la rezolvarea episodului acut. Oportunitatea și momentul reluării tratamentului cu Dapagliflozinum sunt decizii care aparțin medicului specialist nefrolog, în fiecare caz în parte, în funcție de indicații și contraindicații. … Criterii pentru întreruperea tratamentuluiDecizia de întrerupere temporară sau definitivă va fi luată în funcție de indicații și contraindicații, de către medicul specialist nefrolog (vezi IV. Atenționări și precauții speciale pentru utilizare și V. Monitorizarea tratamentului. Criterii de evaluare a siguranței și eficacității terapeutice).<!–>–> … V.<!–>Monitorizarea tratamentului. Criterii de evaluare a siguranței și eficacității terapeutice).Monitorizarea se realizează în funcție de fiecare caz în parte, pe baza unor parametri clinici și paraclinici:a.–>Siguranța tratamentului:– Clinic: toleranță individuală, semne/simptome de reacție alergică; … – Paraclinic: parametri de echilibru metabolic și ai funcției renale, la inițierea tratamentului și periodic. … Dacă apare hipotensiune arterială severă (TA sistolică <100 mmhg) se recomandă oprirea temporară a administrării de dapagliflozinum.<!–>Se recomandă evaluarea funcției renale după cum urmează: înainte de începerea tratamentului cu dapagliflozinum și periodic în timpul tratamentului (cel puțin anual), precum și înainte de începerea tratamentului concomitent cu orice medicament care poate avea impact negativ asupra funcției renale.–> … b.<!–>Eficacitatea tratamentului:– Clinic: ameliorarea simptomatologiei; … – Paraclinic: RFGe și RACU. … … –> … VI.<!–>PrescriptoriInițierea prescrierii de Dapagliflozinum pentru tratamentul Bolii cronice de rinichi se va face de către medii cu specialitatea nefrologie, conform protocolului terapeutic și al ghidului în vigoare.–>Continuarea tratamentului poate fi efectuată și de către medicii cu specialitatea medicină internă sau specialitatea medicină de familie, în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală eliberată de medicul nefrolog. Însă, dacă apar evenimente intercurente acute sau care impun precauții în administrare, este necesară reevaluarea de către medicul specialist în nefrologie pentru stabilirea indicației de continuare, respectiv de întrerupere temporară sau definitivă a tratamentului cu dapagliflozinum.<!–> … … 10.–>La anexa nr. 2, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 10 cod (L002G): SCLEROZA MULTIPLĂ – TRATAMENT IMUNOMODULATOR se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 10 cod (L002G): SCLEROZA MULTIPLĂ – TRATAMENT IMUNOMODULATOR<!–>I.–>Definirea afecțiunii:Terapia imunomodulatoare a pacienților cu scleroză multiplă trebuie să se desfășoare – așa cum prevăd și recomandările Ghidului European EAN/ECTRIMS 2018, numai în secții de neurologie, respectiv neurologie pediatrica, în care medicii specialiști și primari neurologi, respectiv neurologi pediatri, au competența și experiența necesară pentru diagnosticul, tratamentul, monitorizarea bolii și controlul reacțiilor secundare în această patologie, aflate în unități medicale în care există dotările cu aparatura de investigații necesară realizării acestor activități specifice. Criteriile de acreditare ale acestor secții de neurologie au fost elaborate, și vor fi periodic revizuite și adaptate cerințelor ghidurilor internaționale, de către Comisiile de Neurologie și Neurologie Pediatrica ale Ministerului Sănătății. Se va avea în vedere ca aceste centre medicale să fie repartizate cât mai omogen pe întreg teritoriul țării, și să fie într-un număr suficient de mare pentru a-și desfășura activitatea în condiții optime, iar pacienții cu această afecțiune din orice parte a țării să aibă acces cât mai facil la acestea.<!–>Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr și una dintre cele mai invalidante afecțiuni ale copilului, afectând un număr important de pacienți la vârsta de maximă activitate socio- profesională, dar și copii în perioada de dezvoltare având deci implicații socio- economice semnificative dar și determinând o alterare severă a calității vieții acestor pacienți. Scleroza multiplă este frecvent diagnosticată și la copii, chiar de la vârsta de 2 ani. Singurul tratament modificator al evoluției bolii eficient aprobat în acest moment la pacienții diagnosticați cu scleroză multiplă, pe plan intern și internațional, este cel imunomodulator pentru următoarele categorii de pacienți:– Sindromul clinic izolat (CIS); … – Forma cu recurențe și remisiuni; … – În stadiile inițiale ale formei secundar progresive; … – Pentru recurențele care pot să apară în formele progresive de boală; … – Forma primar progresivă (recent aprobată pe plan internațional). … –>Acest tip de tratament este unul de prevenție secundară a invalidității severe (fizice și mintale) la pacienții cu scleroză multiplă, deoarece pentru această afecțiune nu există în prezent un tratament curativ.<!–>Studiile cost-eficiență au evidențiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cât mai aproape de momentul debutului clinic al sclerozei multiple clinic definite sau de preferat în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp și spațiu ("sindrom clinic izolat" – CIS), cel puțin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a – atât pentru forma cu administrare i.m., cât și s.c., pentru glatiramer acetat și pentru teriflunomide, cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (în primul rând cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evoluției bolii) sunt semnificativ mai mici decât dacă tratamentul se inițiază în formele mai avansate de boală.–>Studiile și publicațiile privind scleroza multiplă la copii au arătat beneficiul tratamentului imunomodulator la copiii cu scleroză multiplă dacă tratamentul este inițiat precoce, din momentul diagnosticului, indiferent de vârstă, dar și în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp și spațiu ("sindrom clinic izolat" – CIS), pentru interferonul beta 1a (de la 2 ani pentru formele cu administrare subcutanata(https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/rebif) și interferonul beta 1b (de la 12 ani).<!–>–>Inițierea cât mai precoce a tratamentului imunomodulator la copii diagnosticați cu scleroză multiplă reduce rata recăderilor și progresia bolii către acumularea disabilității, permițând dezvoltarea psiho-motorie normală/aproape normală a acestor copii diagnosticați la vârstă mică cu scleroză multiplă, și implicit o calitate bună a vieții.<!–> … II.–>Criteriile de includere a pacienților cu scleroză multiplă în tratamentul imunomodulator– Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor McDonald revizuite în 2018), forma recurent-remisivă, forma recurent remisivă cu boala activă formă secundar progresivă sau forma primar progresivă (cu imunomodulatoare autorizate la înregistrare pentru fiecare formă de boală); … – Eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp și spațiu (sindromul clinic izolat – CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecțiuni care se pot manifesta asemănător clinic și imagistic); … – Pacienții cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluși în studii clinice aprobate oficial, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluați în programul național de tratament la sfârșitul studiului, pentru continuarea tratamentului bolii. … – Pacienții cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluși în studii clinice aprobate oficial, la sfârșitul studiului, sau pacienții incluși în alte programe de acces la terapie aprobate oficial sau terapii inițiate în străinătate, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluați în programul național de tratament pentru continuarea tratamentului bolii. … … III.<!–>Criterii de excludere a pacienților din tratamentul imunomodulator sau contraindicații ale acestuia:● Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM;–>● Contraindicații determinate de comorbidități asociate:– tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă*1);*1) În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); acești pacienți pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat, terifunomida, natalizumab sau alți agenți cu mecanism de acțiune similar.<!–> … – afecțiuni hematologice grave, afecțiuni hepatice grave, neoplazii, insuficiență renală severă, alte afecțiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecție HIV. … –>● Intoleranța la unul dintre medicamentele imunomodulatoare;<!–>● Contraindicații determinate de condiții fiziologice*2);*2) În situații speciale în care se consideră că beneficiul pentru mamă depășește riscul pentru făt sau nou-născut, glatiramerul acetat 20 mg sau alte imunomodulatoare menționate în Ghidul din 2018 al EAN/ECTRIMS ar putea fi administrate pe parcursul sarcinii și alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală (referințe mai jos).–>– sarcina în evoluție (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform Ghidului EAN/ECTRIMS 2018 și actualizărilor RCP pentru fiecare produs medicamentos – referințe mai jos); … – alăptarea (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform RCP produse). … <!–>● Imobilizare definitivă la pat (EDSS ≥ 8);–>● Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenți patogeni infecțioși (anticorpi anti-HBs, anti- virus varicelo-zosterian, anti-virus rujeolos, anti-virus urlian, anti-virus rubeolic) în cazul doar al unora dintre imunomodulatoare în mod specific; în această din urmă situație medicamentele respective pot fi folosite după realizarea vaccinărilor specifice. În cazul vaccinării cu un vaccin cu virus viu sau virus viu atenuat, nu se va folosi o terapie cu un imunomodulator care produce limfopenie specifică sau non-specifică, pe durata vaccinării; aceste medicamente pot fi folosite după terminarea vaccinării și stabilizarea efectelor acesteia.<!–>● Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumo- ftiziologie; în cazul absenței semnelor clinice și radiologice de tuberculoză se va face tratament tuberculostatic timp de 6 luni (conform schemei indicate de către medicul specialist pneumo-ftiziolog), după care se poate iniția tratamentul specific imunomodulator pentru scleroza multiplă.–>● Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul;<!–>● Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală;–>● Varsta sub 2 ani.<!–>Acest protocol terapeutic pentru România își însușește în integralitatea lor RECOMANDĂRILE GHIDULUI EAN/ECTRIMS 2018 pentru cazurile de sarcină asociată sclerozei multiple:– Trebuie adus la cunoștința femeilor cu potențial gestațional că tratamentele imunomodulatoare pentru scleroza multiplă nu sunt recomandate pentru a fi utilizate în sarcină, cu excepția cazurilor în care beneficiul clinic pentru mamă depășește riscul pentru făt, evaluat de către medicul curant, în conformitate cu recomandările EAN/ECTRIMS și RCP produs. … – Pentru femeile care își planifică o sarcină, dacă există un risc crescut de recidivare a bolii, se recomandă folosirea interferonului-beta sau a glatiramerului acetat până la confirmarea sarcinii. În cazuri foarte specifice de boală activă, se poate lua în considerare continuarea acestor tratamente și în cursul sarcinii. Interferon beta 1a poate fi utilizat în timpul sarcinii și alăptării. Nu se anticipează efecte dăunătoare asupra nou-născuților/sugarilor alăptați. … – Pentru femeile cu activitate crescută persistentă a bolii, recomandarea generală este de a amâna sarcina. Pentru acele femei, care în pofida acestei recomandări, decid totuși să aibă o sarcină sau au o sarcină neplanificată:● se poate lua în considerare tratamentul cu natalizumab pe toată durata sarcinii, după o discuție completă privind potențialele implicații ale acestei decizii;–>● tratamentul cu alemtuzumab poate fi o opțiune de alternativă terapeutică pentru sarcinile planificate în cazurile foarte active, dar cu obligativitatea de a avea un interval de minimum 4 luni de la ultima perfuzie cu alemtuzumab până la data concepției.<!–> … –> … IV.<!–>Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulatorMedicul curant poate alege de regulă (fiind și excepții detaliate mai jos) ca primă soluție terapeutică, în funcție de forma clinică de SM și complianța pacientului, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Peginterferon beta 1a, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alți glatiramoizi, aceste medicamente nefiind însă interșanjabile deși au același DCI, fiind medicamente complexe non-biologice care nu corespund criteriilor EMA și FDA pentru definiția genericelor), Teriflunomide, Dimethyl Fumarate sau în situații particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice și IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos), Natalizumab, Alemtuzumab, Fingolimod, Ocrelizumab, Siponimod, Ofatumumab sau Ozanimod–>Pentru varsta pediatrică, medicul curant neurolog pediatru, poate utiliza de regulă (fiind și excepții detaliate mai jos) ca primă soluție terapeutică, în funcție de forma clinică de boală și stadiul evolutiv și în funcție de stadiul de activitate al bolii, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon beta 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alti glatiramoizi).<!–>În situații particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice și IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos) se poate utiliza și la copii Natalizumab, Teriflunomidum, Peginterferon beta 1a.–>Tratamentul inițiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie și nu dezvoltă reacții adverse sau eșec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei.<!–>Evaluarea răspunsului la tratament se face prin:– examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluția clinică o impune) … – evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluția clinică o impune) … – evidența anuală a numărului de recăderi clinice … – examen IRM cerebral anual (cel puțin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale care să justifice medicația) … –>Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat.<!–>La pacienții tratați, cu evoluție favorabilă stabilă și fără reacții adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii.–> … V.<!–>Întreruperea temporară a tratamentului– În condițiile unei sarcini programate, poate necesita ca regulă generală (de la care există și excepții – referințe mai jos), întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacokineticii fiecărei molecule. … – Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienții cu Teriflunomide este necesară aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramină sau cărbune activ, cel puțin cu două luni înainte de concepție. … – În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie inițiată imediat. … – Eșecul tratamentului imunomodulator are următoarele semne: … – Pacientul are aceeași frecvență a recăderilor ca și înainte de inițierea terapiei actuale; … – Persistența activității bolii evidențiată prin criterii de imagistică IRM; … – Agravarea dizabilității produse de boală sau a activității bolii (din punct de vedere clinic și/sau imagistic – IRM), sub tratament; … – Agravarea treptată a dizabilității fără apariția unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate a bolii; … – Progresia continuă a dizabilității timp de un an, în absența puseelor și semnelor IRM care nu răspund la medicația imunomodulatoare; … – Reacții adverse severe. … În caz de eșec al tratamentului imunomodulator, se iau în considerare:– Întreruperea tratamentului imunomodulator; … – Schimbarea medicamentului imunomodulator. … –>Schimbarea tratamentului cu un medicament mai activ precum natalizumab în următoarele situații:– sub tratament pacientul face cel puțin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral și spinal evidențiază cel puțin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puțin 1 leziune hipercaptantă pe parcursul unui an; … – boala are o progresie continuă sub tratamentul inițial. … <!–>Schimbarea cu un medicament mai activ precum alemtuzumab în următoarele condiții:– pacienții care nu au răspuns adecvat la cel puțin o terapie modificatoare de boală (TMB), prezentând cel puțin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului (cel puțin un puseu sub medicație la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) și cel puțin nouă (9) leziuni T2-hiperintense sau cel puțin o leziune hipercaptantă de contrast pozitivă la examenul IRM comparativ cu cea anterioară recentă. … –>Asocierea altor medicamente simptomatice<!–>Asocierea corticoterapiei de scurtă durată–>Administrarea unui medicament imunosupresor<!–> … VI.–>PrescriptoriMedicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului național al bolilor neurologice – scleroza multiplă.<!–>Medicii din specialitatea neurologie pediatrică din centrele nominalizate pentru derularea programului național al bolilor neurologice – scleroza multiplă–>CLASE DE MEDICAMENTEINTERFERON BETA 1b (medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în România pentru acest DCI sunt identice ca indicații, doze și mod de administrare).Indicații la inițierea terapiei:Formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0 – 5,5; Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaționale McDonald revizuite în 2018);<!–>Formele de scleroză multiplă secundar progresivă cu scor EDSS de până la 6.5.–><!–>Doze și mod de administrare:Flacoane de 1 ml a 250 micrograme (8 milioane UI/doză), 1 dată la 2 zile, subcutanat.–>La copii cu Scleroza Multipla, începând cu varsta de 12 ani se administrează flacoane de 250 micrograme, astfel: se va începe cu 1/4 flacon, primele 3 administrări, apoi 1/2 flacon, următoarele 3 administrări, 3/4 flacon următoarele 3 administrări, apoi 1 flacon sc la fiecare 2 zile.<!–>–><!–>INTERFERON BETA 1a cu administrare intramuscularăIndicații la inițierea terapiei:Formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0 – 5,5; Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaționale McDonald revizuite în 2018);–>Aceasta forma se poate administra la copii cu Scleroza Multipla de la varsta de 12 ani<!–>–>Doze și mod de administrare:30 micrograme/doză, 1 dată pe săptămână, intramuscular<!–>La copii, stabilirea treptată a dozelor folosind seringa preumplută poate fi realizată prin inițierea tratamentului cu creșteri ale dozei cu 1/4 pe săptămână, ajungând la doza completă (30 micrograme/săptămână) la a patra săptămână.–>Observație: prezintă uneori avantajul unei mai bune complianțe datorită frecvenței mai rare de administrare, ceea ce recomandă această intervenție în special pentru formele de debut ale bolii, la pacienții foarte tineri.<!–>–><!–>INTERFERON BETA 1a cu administrare subcutanatăIndicații la inițierea terapiei:Formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0 – 5,5; Sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală;–>Recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluție progresivă.<!–>Această formă se poate administra la copii cu Scleroza Multipla, peste 2 ani, conform RCP https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2024/20240319162242/anx 162242 ro.pdf–><!–>Doze și mod de administrare:44 micrograme/doză, de 3 ori pe săptămână, subcutanat.–>La pacienții cu varsta între 12 și 18 ani, se se va administra: sapt 1-2 – 8.8 micrograme/adm, de 3 ori/saptamana; sapt 3-4 – 22 micrograme/adm, de 3 ori/saptamana; în continuare – 44 micrograme/adm, de 3 ori/saptamana.<!–>La pacienții cu varsta intre 2 și 11 ani (sub 12 ani), se recomanda folosirea formei de prezentare cartușe, deoarece cu ajutorul dispozitivului special de injectare se poate seta doza administrata, pentru aceasta varsta ajungându-se până la doza de 22 micrograme/administrare. Se va administra astfel: sapt 1-2-8 micrograme/administrare, de 3 ori/saptamana; sapt 3-4 – 11 micrograme/administrare, de 3 ori/saptamana; în continuare – 22 micrograme/administrare, de 3 ori/saptamana.–><!–>–>GLATIRAMER ACETATIndicații la inițierea terapiei:Formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0 – 5,5; Sindromul clinic izolat.<!–>Acest medicament se poate administra la copii cu Scleroza Multipla, începând cu varsta de 12 ani (https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_12772_29.11.19.pdf)–><!–>Doze și mod de administrare (cu aceleași indicații indiferent de medicamentul utilizat, în funcție de preferință și toleranța pacientului):– 20 mg/doză, o dată pe zi, subcutanat; … – 40 mg/doză, cu administrare s.c. 3 doze/săptămână. … Ambele doze sunt utile, deoarece doza de 20 mg datorită prezintă efecte adverse mai reduse, în timp de doza de 40 mg este preferată datorită modului mai rar de administrare.–>La copiii cu varsta peste 12 ani dozele sunt la fel cu cele de la adult (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/)<!–>–>Observații:Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat și pentru pacienții care sunt sub tratament cu interferon-beta la care eficacitatea acestuia începe să scadă din motive biologice și medicale.<!–>Se poate recomanda acest medicament preferențial pentru pacienții la care există semne clinice și imagistice de pierdere axonală și atrofie cerebrală secundară, deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare.–>Un medicament cu DCI glatiramer acetat, nu poate fi înlocuit automat (interschimbabil) cu un alt medicament cu același DCI (respectiv tot glatiramer acetat), deoarece aceste medicamente nu sunt generice între ele, fiind structural medicamente complexe non-biologice, care conform criteriilor EMA și FDA de definire a genericelor nu se pot încadra în această categorie, iar echivalarea lor terapeutică se face după o metodologie diferită de cea legală pentru generice.<!–>–><!–>PEGINTERFERON BETA 1-aIndicații la inițierea terapiei:Peginterferon – beta – 1a este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă formă recurent- remisivă.–>Peginterferon beta 1a, – de folosit ca linia a 2-a de tratament, la pacienții pediatrici, începând cu varsta de 10 ani, daca nu au răspuns la tratament cu Interferon, GA, Natalizumab, după o analiza atentă beneficiu-risc. Administrarea la copii se va face NUMAI în Centrele de Expertiza de Boli Rare de Neurologie Pediatrica<!–>–>Doze și mod de administrare:Peginterferon beta 1a se administrează subcutanat. Doza recomandată este de 125 micrograme o dată la 14 zile. Pentru a limita reacțiile adverse se recomandă titrarea dozei administrate, astfel:În Ziua 1 (Ziua în care se administrează pentru prima dată medicamentul) se va administra o doză de 63 de micrograme.<!–>La distanță de 14 zile (Ziua 15) se va administra o doză de 94 de micrograme.–>La distanță de alte 14 zile (Ziua 29) se va administra o doză de 125 de micrograme.<!–>Ulterior se va administra Peginterferon – beta – 1a 125 micrograme/sc o dată la 14 zile.–><!–>Pentru a facilita titrarea dozei poate fi utilizat Pachetul de inițiere a tratamentului cu Peginterferon – beta – 1a ce conține 1 pen preumplut cu Peginterferon – beta – 1a 63 micrograme și 1 pen preumplut cu Peginterferon – beta – 1a 94 micrograme.–><!–>Contraindicații și precauții:Peginterferon – beta – 1a este contraindicat pacienților cu hipersensibilitate cunoscută la Interferon beta sau la oricare dintre excipienții asociați.–>Siguranța și eficiența Peginterferon – beta – 1a la populația cu vârste 65 de ani nu este cunoscută. Nu este necesară ajustarea dozei de Peginterferon – beta – 1a la pacienții cu insuficiență renală. Siguranța administrării acestui medicament la pacienții cu insuficiență hepatică nu este cunoscută. Peginterferon – beta – 1a este inclus în categoria C de risc pentru administrarea pe parcursul sarcinii.<!–>–>Măsuri necesare pentru limitarea efectelor adverseCele mai frecvente reacții adverse ale Peginterferon – beta – 1a sunt reacțiile cutanate la locul injectării și sindromul pseudo-gripal tranzitoriu manifestat prin febră, frison, mialgii, artralgii și cefalee ce survin la câteva ore după administrare*.* adaptat după: Kolb-Maurer et al. "An update on Peginterferon beta-1a Management în Multiple Sclerosis: results from an interdisciplinary Board of German and Austrian Neurologists and Dermatologists"- BMC Neurology – 2019, 19:130 și RCP Peginterferon – beta – 1a)<!–>–>Pentru a diminua riscul de apariție a reacțiilor cutanate la locul injectării, se recomandă:Instruirea atentă a pacienților cu privire la tehnica de administrare a Peginterferon – beta – 1a<!–>Încălzirea soluției de Peginterferon – beta – 1a la temperatura ambientală înainte de administrare–>Injectarea subcutanată în regiuni tegumentare diferite la fiecare administrare<!–>–><!–>În cazul apariției eritemului la locul de injectare, se recomandă:Aplicarea de comprese reci cu ceai negru (efect antiinflamator local)–>Aplicarea de creme ce conțin Polidocanol 5% (efect de reducere a pruritului și eritemului)<!–>În cazul apariției eczemelor severe sau a leziunilor îndurate pot fi administrare preparate topice cu corticosteroizi–><!–>În ceea ce privește sindromul pseudo-gripal, se recomandă:Informarea pacienților cu privire la posibilitatea apariției acestor manifestări clinice și la medicamentele ce pot fi administrate pentru a reduce impactul și severitatea acestor simptome.–>Titrarea dozei la inițierea tratamentului de Peginterferon – beta – 1a conform recomandărilor de mai sus are de cele mai multe ori ca rezultat reducerea riscului de apariție a acestor simptome.<!–>Administrarea profilactică sau concomitentă a medicamentelor cu efecte antiinflamatorii, analgezice și antipiretice (Ex: Acetaminofen, Ibuprofen, Naproxen) poate preveni apariția sau ameliora simptomele sindromului pseudo-gripal.–><!–>Explorări paraclinice necesare înainte de inițierea tratamentuluiAnalize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină, markeri de inflamație, TSH, test de sarcină (pentru pacienții de sex feminin)–>Explorare imagistică prin rezonanță magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obișnuite pentru diagnosticul sclerozei multiple<!–>–>Explorări paraclinice necesare pentru monitorizarea paciențilorAnalize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină – la o lună de la inițierea tratamentului cu Peginterferon – beta – 1a, ulterior o dată/3 luni pe parcursul primului an de tratament, ulterior o dată/6 – 12 luni în funcție de particularitățile individuale ale pacientului.<!–>TSH – periodic–>Explorare imagistică prin rezonanță magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obișnuite pentru managementul pacienților cu scleroză multiplă<!–>–><!–>TERIFLUNOMIDUMIndicații la inițierea terapiei:Scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0 – 5,5 și la pacienții cu un singur eveniment clinic (CIS) la un pacient cu leziuni demielinizate diseminate în spațiu și timp evidențiate prin IRM cerebral și spinal; se poate folosi ca linia a 2-a de tratament, la pacienții pediatrici, daca nu au răspuns la tratament cu Interferon, GA, Natalizumab, după o analiza atentă beneficiu-risc–><!–>Doză și mod de administrare:14 mg/doză, o dată pe zi, oral.–>La copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste), doza recomandată depinde de greutatea corporală (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/aubagio-epar-product-information_ro.pdf)<!–>Copii și adolescenți cu greutatea >40 kg: 14 mg o dată pe zi.–>Copii și adolescenți cu greutatea ≤40 kg: 7 mg o dată pe zi.<!–>Copiii și adolescenții care ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie trecuți la doza de 14 mg o dată pe zi.–>Comprimatele filmate pot fi administrate împreună cu sau fără alimente.<!–>–>Observații:Nu este necesară o perioadă de așteptare atunci când se inițiază tratamentul cu teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum;<!–>Se recomandă precauție atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidum datorită timpului de înjumătățire plasmatică prelungit al natalizumabului.–><!–>Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele:Tensiunea arterială, alanin-aminotransferaza (ALT), glutamic-piruvat-transferaza (GPT) serice, hemoleucograma completă, inclusiv numărătoarea diferențiată a leucocitelor și a numărului de trombocite.–><!–>În timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie monitorizate următoarele:Tensiunea arterială, ALT, GPT; hemoleucograma completă trebuie efectuată pe baza semnelor și simptomelor (ex. de infecții) din timpul tratamentului.–><!–>Pentru procedura de eliminare accelerate (se folosește în cazul femeilor tratate cu teriflunomidă care intenționează să rămână gravide):– Se administrează colestiramină – 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, sau se poate utiliza colestiramină 4 g de 3 ori pe zi, în cazul în care colestiramina în doza de 8 g nu este bine tolerată; … – Alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat – 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile; … – Se vor verifica concentrațiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile, și se va respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentrație plasmatică mai mică de 0,02 mg/l și momentul unei concepții planificate. … –><!–>NATALIZUMABIndicația terapeuticăNatalizumabum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii la adulții cu scleroză multiplă recidivantă remitentă (SMRR), foarte activă, pentru următoarele grupuri de pacienți:–>Pacienții cu boală extrem de activă, în ciuda unei cure complete și adecvate de tratament cu cel puțin o terapie modificatoare a bolii (TMB) (pentru excepții și informații privind perioadele de eliminare, sau Pacienții cu SMRR severă, cu evoluție rapidă definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an și cu 1 sau mai multe leziuni evidențiate cu gadoliniu la imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) craniană sau o creștere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recentă.<!–>–>Criterii de includere:Indicații la inițierea terapiei:Medicament pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi și remisiuni la care unul dintre medicamentele de prima alegere (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfăcător activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puțin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an și cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de contrast la IRM craniană sau cel puțin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă) și nu la scorul EDSS.<!–>Poate fi folosit ca tratament imunomodulator de prima alegere în formele recurent remisive cu evoluție rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an și cu 1 sau mai multe leziuni captante de contrast evidențiate la IRM craniană, sau o creștere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent).–>Copii cu Scleroza Multipla, ca medicație de linia II-a, în cazuri speciale, selectate, care nu au răspuns la formele de interferon, foarte rar ca linia I de medicație (doar atunci când forma de boala este foarte activa de la debut, stadiu stabilit din punct de vedere clinic și imagistic).<!–>–><!–>Doze și mod de administrare:300 mg/doză, o administrare la 4 săptămâni în perfuzie i.v. cu durată de 1 oră.–>300 mg/doza, o administrare la 6 săptămâni în perfuzie i.v. cu durata de 1 ora.<!–>300 mg/doza sc. sub forma a 2 injecții de 150 mg la 30 min interval în locuri distincte de injectare–>Într-o analiză retrospectivă, specificată în prealabil, din SUA, a pacienților anti-JCV pozitivi, aflați în tratament cu Tysabri administrat intravenos (registrul TOUCH), a fost comparat riscul de LMP între pacienți tratați cu dozele administrate în intervalele aprobate și pacienți tratați cu dozele administrate în intervalele prelungite intervale de administrare medii de aproximativ 6 săptămâni<!–>Analiza a demonstrat o reducere a riscului de LMP la pacienții tratați cu EID (rata riscului = 0,06, IÎ 95% al ratei riscului = între 0,01 și 0,22).–>2 seringi x 150 mg preumplute la 4 săptămâni, SC. Doza care se administrează este de 300mg. Indicațiile, precauțiile și monitorizarea pacienților sunt superpozabile cu Natalizumab 300mg administrare i.v. (vezi mai sus). A doua injecție s.c. trebuie să fie administrată nu mai târziu de 30 de minute după prima injecție; la o distanță mai mare de 3 cm de locul de administrare a primei injecții. Locurile de administrare ale injecției subcutanate sunt coapsa, abdomenul sau partea posterioară a brațului. Injecția nu trebuie să fie administrată într-o zonă a corpului unde pielea prezintă orice fel de iritații, eritem, echimoze, infecții sau cicatrici.<!–>Administrarea trebuie să fie efectuată într-un serviciu medical avizat, iar pacienții trebuie să fie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor timpurii de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Pacienții trebuie să fie supravegheați în timpul administrării injecțiilor și timp de 1 oră ulterior pentru depistarea semnelor și simptomelor reacțiilor la injectare, inclusiv a hipersensibilizării. Pacienții neexpuși anterior la natalizumab trebuie să fie supravegheați în timpul administrării injecțiilor subcutanate și timp de 1 oră ulterior pentru depistarea semnelor și simptomelor reacțiilor la injectare, inclusiv a hipersensibilizării, pentru primele 6 doze de natalizumab. Pentru pacienții cărora li se administrează în prezent natalizumab și li s-au administrat deja cel puțin 6 doze, timpul de observație de 1 oră după administrarea injecției poate fi redus sau eliminat pentru injecțiile subcutanate ulterioare, conform deciziei clinice, dacă pacienții nu au prezentat nicio reacție la injectare.–>Orice schimbare a căii de administrare a medicamentului trebuie să fie efectuată la minimum 4 săptămâni de la administrarea dozei anterioare.<!–>La copii doza este 3-5 mg/kg (maxim 300 mg/doza) o data la 4 luni – în perfuzie iv (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/)–><!–>ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați.–>Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP).<!–>La pacienții cu risc crescut de infecții produse de germeni condiționat patogeni, inclusiv pacienții imunocompromisi (incluzându-i pe cei cărora li se administrează în mod curent tratamente imunosupresoare sau cei imunocompromisi prin tratamente anterioare).–>Asocierea cu alte TMB.<!–>Malignități active cunoscute, cu excepția pacienților cu carcinom bazocelular cutanat.–><!–>Observații:Nevoia excluderii leucoencefalopatiei multifocale progresive la inițierea tratamentului;–>Evaluarea indexului pentru anticorpii anti-virus JC înainte de inițierea tratamentului, la 2 ani după inițierea tratamentului, sau ori de câte ori situația clinică și/sau imagistică o impune; la cei cu index inițial mai mic de 1,5 care nu au utilizat anterior imunosupresoare, după ce ating o vechime de 2 ani a tratamentului, se va reevalua periodic la 6 luni acest parametru;<!–>Monitorizarea clinică, biologică și imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru depistarea precoce a reacțiilor adverse grave ce impun întreruperea imediată a tratamentului:– leucoencefalopatie multifocală progresivă; … – infecții, în special cu germeni condiționat patogeni; … – insuficiență hepatică; … – reacții de hipersensibilitate. … –>Dacă o femeie devine gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, trebuie avută în vedere întreruperea medicamentului. O evaluare a raportului beneficiu/risc în cazul utilizării acestui medicament în timpul sarcinii trebuie să ia în considerare starea clinică a pacientei și posibila revenire a activității bolii după oprirea medicamentului.<!–>După 2 ani, continuarea tratamentului trebuie avută în vedere numai după o reevaluare a potențialului de beneficiu și risc. Pacienții trebuie să fie informați din nou cu privire la factorii de risc pentru LMP, cum sunt durata tratamentului, utilizarea unui medicament imunosupresor înainte de a li se administra medicamentul și prezența de anticorpi anti-virusul John Cunningham (JCV).–>Orice schimbare a căii de administrare a medicamentului trebuie să fie efectuată la 4 săptămâni de la administrarea dozei anterioare.<!–>Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu vârsta peste 65 de ani, datorită lipsei datelor în cazul acestei populații.–>Siguranța și eficacitatea acestui medicament în asociere cu alte imunosupresoare și tratamente antineoplazice nu au fost pe deplin stabilite. Utilizarea simultană cu acest medicament a acestor medicamente poate crește riscul de infecții, inclusiv infecții produse de microbi condiționat patogeni și este contraindicată.<!–>Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu natalizumab, medicul trebuie să fie conștient că natalizumab rămâne în sânge și are efecte farmacodinamice (de exemplu, număr crescut al limfocitelor) timp de aproximativ 12 săptămâni după ultima doză. Începerea altor tratamente în acest interval determină expunerea concomitentă la natalizumab.–><!–>–>ALEMTUZUMABUMObservație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul național de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.<!–>Indicații la inițierea terapiei:Pacienții adulți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici clinice și/sau imagistice, respectiv:1.–>Pacienți, netratați anterior (naivi), cu cel puțin două recăderi invalidate în ultimul an (cel puțin 2 pusee în ultimii doi ani din care cel puțin un puseu în ultimele 12 luni) și cu cel puțin o leziune IRM – captantă de contrast pozitivă sau creșterea semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu un examen IRM anterior recent. … 2.<!–>Pacienții care nu au răspuns adecvat la cel puțin o terapie modificatoare de boală, prezentând cel puțin un puseu în anul precedent, la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală și cel puțin 9 leziuni T2 – hiperintense sau cel puțin o leziune captantă de contrast pozitivă la examenul IRM. … –><!–>Doze și mod de administrare:Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament, cu o perioadă de urmărire a siguranței la pacienți, de la inițierea tratamentului și până la 48 de luni după ultima perfuzie.–>Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 cicluri inițiale de tratament și a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar.<!–>Terapia inițială cu 2 cicluri de tratament:– Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doza totală de 60 mg) … – Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni după primul ciclu de tratament.Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar:–> … – Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg), administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior la pacienții cu activitatea SM definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice. … <!–>–>Observații:Pacienții eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesită premedicație înaintea administrării și tratament profilactic (vezi Anexa nr. 1)<!–>La pacienții cu SM tratați recent cu beta-interferon și/sau acetat de glatiramer, este necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de inițierea tratamentului cu alemtuzumab; la pacienții aflați anterior pe tratament cu teriflunomide se va recurge mai întâi la procedura de evacuare accelerată (v. mai sus) urmată de un interval liber de 28 zile, iar în cazul că procedura de evacuare accelerată a teriflunomidei nu este posibilă, se va lăsa un interval liber de minimum 1 lună între cele două terapii dacă nu există leucopenie, iar dacă există leucopenie se va aștepta până la normalizarea numărului de leucocite.–>Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu alemtuzumab, pentru a monitoriza apariția semnelor precoce ale unei afecțiuni autoimune, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară) (vezi Anexa nr. 1).<!–>–>Siguranță:Pacienților tratați cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze cardul de avertizare a pacientului și ghidul pentru pacient, iar aceștia trebuie informați despre riscurile tratamentului cu acest medicament.<!–>În data de 11 aprilie 2019, EMA a inițiat o analiză a raportului beneficiu/risc pentru DCI Alemtuzumabum în indicația aprobată. În perioada în care se desfășoară această analiză:– Tratamentul pacienților noi trebuie inițiat numai la adulți cu scleroză multiplă recurent remisivă foarte activă (SMRR) în ciuda tratamentului complet și adecvat cu minimum două alte tratamente modificatoare ale evoluției bolii (DMT) sau la pacienți adulți cu SMRR foarte activă, la care toate celelalte DMT sunt contraindicate sau inadecvate din alte considerente. … – Pacienții aflați în tratament cu alemtuzumab trebuie monitorizați din perspectiva semnelor vitale, incluzând măsurarea tensiunii arteriale, înainte de inițierea tratamentului și periodic pe parcursul administrării perfuziei cu alemtuzumab. Dacă sunt observate modificări semnificative clinic ale funcțiilor vitale, trebuie avută în vedere întreruperea administrării perfuziei și instituirea unor măsuri suplimentare de monitorizare, inclusiv ECG. … – Funcția hepatică trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și pe parcursul acestuia. … – În cazul manifestărilor asociate cu leziuni hepatice sau în cazul altor reacții mediate imun grave, tratamentul trebuie reluat numai după o analiză atentă. … – Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală, dacă apar simptome la câteva zile după administrarea perfuziei sau manifestări clinice asociate cu leziuni hepatice. … –><!–>–>OCRELIZUMABUMObservație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul național de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.<!–>Indicații terapeutice la inițierea terapiei1.–>Tratamentul pacienților adulți cu forme recurente de scleroză multiplă (SMR) cu boala activă definită prin caracteristici clinice sau imagistice care vizează: 1) pacienți adulți cu scleroză multiplă recurent- remisivă (RMS) cu boală activă care nu au primit anterior nicio terapie de modificare a bolii sau 2) pacienți adulți tratați anterior cu terapie de modificare a bolii a căror boală nu este foarte activă. … 2.<!–>Tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă primar progresivă (SMPP), incipientă în ceea ce privește durata bolii și nivelul de dizabilitate și cu caracteristici imagistice ale activității inflamatorii. … –>Doze și mod de administrareTratamentul cu Ocrelizumabum trebuie inițiat și supravegheat de către un medic specialist cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor neurologice, care are acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse severe, cum sunt reacțiile legate de administrarea perfuziei (RAP) sau de reacțiile asociate cu injectarea (RAI).<!–>Premedicația pentru reacțiile asociate perfuziei–>Următoarele două medicamente trebuie administrate înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum, pentru a reduce frecvența și severitatea RAP:– metilprednisolon (sau un echivalent) în doză de 100 mg, administrat intravenos cu aproximativ 30 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum; … – antihistaminic, cu aproximativ 30 – 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum; … <!–>În plus, poate fi luată în considerare administrarea ca premedicație și a unui antitermic (de exemplu paracetamol), cu aproximativ 30-60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum.–><!–>Premedicația pentru reacțiile asociate injecției (RAI) subcutanateUrmătoarele două medicamente se vor administra cu puțin timp înainte de fiecare injecție cu ocrelizumabum, pentru a reduce riscul de reacții locale și sistemice asociate cu injectarea, reacții asociate injectării (RAI):– dexametazonă oral, în doză de 20 mg (sau un echivalent, conform scalei de echivalenta a produselor cortizonice) … – antihistaminic cu administrare orală (de exemplu, desloratadină sau un echivalent) … –>Poate fi luată în considerare administrarea ca premedicație și a unui antitermic (de exemplu, paracetamol), cu scurt timp înainte de fiecare administrare.<!–>1)–>Administrare prin perfuzie.Doza inițialăDoza inițială de 600 mg se administrează sub forma a două perfuzii intravenoase separate; prima perfuzie cu doza de 300 mg, urmată după 2 săptămâni de a doua perfuzie cu doza de 300 mg.<!–>–>Dozele ulterioareUlterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure perfuzii intravenoase cu doza de 600 mg, la interval de 6 luni. Prima doză ulterioară de 600 mg trebuie administrată la șase luni după prima perfuzie cu doza inițială. Trebuie menținut un interval de minim 5 luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum.<!–>–>Observații:Înainte de administrarea perfuziei:– Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse: trebuie să fie disponibile resurse adecvate pentru abordarea terapeutică a reacțiilor severe cum sunt reacții asociate perfuziei (RAP) grave, reacții de hipersensibilitate și/sau reacții anafilactice. … – Hipotensiunea arterială: ca simptom al RAP, poate apărea pe durata administrării perfuziei cu Ocrelizumab. Prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului antihipertensiv trebuie luată în considerare cu 12 ore înainte și pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Ocrelizumab. Nu au fost incluși în studii pacienți cu antecedente de insuficiență cardiacă congestivă (clasele III și IV New York Heart Association). … – Premedicație: pacienților trebuie să li se administreze premedicație pentru a reduce frecvența și severitatea RAP. … <!–>–>Pe durata administrării perfuziei:La pacienții care prezintă simptome pulmonare severe, cum sunt bronhospasm sau acutizare a astmului bronșic, trebuie luate următoarele măsuri:– întreruperea imediată și permanentă a perfuziei … – administrarea de tratament simptomatic … – monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor pulmonare, deoarece ameliorarea inițială a simptomelor poate fi urmată de deteriorare. … <!–>–>Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferențiat de o RAP în ceea ce privește simptomele. Dacă se suspectează o reacție de hipersensibilitate pe durata administrării perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat și permanent.<!–>După administrarea perfuziei:– Pacienții tratați cu Ocrelizumab trebuie supravegheați pentru orice simptom de RAP timp de cel puțin o oră după terminarea perfuziei. … – Medicii trebuie să avertizeze pacienții cu privire la faptul că o RAP poate apărea în interval de 24 ore de la perfuzie. … –> … 2)<!–>Administrare prin injecție subcutanataDoza inițialăDoza recomandată este de 920 mg (23ml); se administrează în priza unică atât doza inițială cât și dozele ulterioare (nu este necesară divizarea dozei inițiale sau a dozelor ulterioare în administrări separate).–><!–>Dozele ulterioareUlterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure injecții subcutanate cu doza de 920 mg (23ml), la interval de 6 luni. Trebuie menținut un interval de minim 5 luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum.–>În cazul în care se omite o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil și nu se așteaptă până la următoarea doză planificată.<!–>Ocrelizumabum 920 mg soluție injectabilă nu este destinat administrării pe cale intravenoasă și trebuie întotdeauna administrat prin injectare subcutanată, de către un cadru medical instruit. La 6 luni de la ultima doză administrată iv se poate administra prima doza de ocrelizumabum sc.–>Este important să fie verificate etichetele medicamentului pentru a fi siguri că pacientului i se administrează forma farmaceutică corectă (intravenoasă sau subcutanată) pe calea de administrare corectă, conform prescrierii.<!–>Pacienții pot începe tratamentul fie cu ocrelizumab administrat intravenous sau subcutanat și pacienții tratați în mod curent cu ocrelizumab pe cale intravenoasă pot continua tratamentul cu ocrelizumab intravenos sau pot trece la Ocrelizumabum 920 mg soluție injectabilă.–><!–>Observații:Ocrelizumabum soluție injectabilă trebuie întotdeauna administrat de către un cadru medical instruit, într-un centru medical acreditat pentru îngrijirea pacienților cu SM. La administrarea dozei inițiale se recomandă monitorizarea după injectare cu acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacțiilor, cum sunt reacțiile asociate injectării (RAI), timp de cel puțin o oră după injectare. În cazul dozelor ulterioare, necesitatea monitorizării pacientului după injectare sunt la latitudinea medicului curant.–><!–>Vaccinări:Se recomandă ca pacienții tratați cu Ocrelizumabum să fie vaccinați cu vaccinuri împotriva gripei sezoniere care conțin virusuri inactivate. (cu respectarea ghidului de vaccinare a pacienților cu SM publicat de EAN) Medicii trebuie să evalueze statusul imunitar al pacienților, în cazul cărora se ia în considerare tratamentul cu Ocrelizumabum. Pacienții care necesită vaccinare trebuie să finalizeze imunizarea cu cel puțin 6 săptămâni înainte de inițierea tratamentului cu Ocrelizumabum.–><!–>Contraindicații:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți … – Infecție activă curentă. Administrarea de Ocrelizumabum trebuie amânată la pacienții cu infecție activă, până la rezolvarea infecției … – Pacienți cu status imunocompromis sever. Înainte de administrare se recomandă verificarea statusului imunitar al pacientului, deoarece pacienții cu sistem imun sever compromis (de exemplu, cu limfopenie, neutropenie, hipogamaglobulinemie) nu trebuie tratați … – Malignități active cunoscute. La pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru afecțiuni maligne și la pacienții care sunt monitorizați în mod activ pentru recurența unei afecțiuni maligne trebuie evaluat în mod individual raportul risc-beneficiu. Pacienții trebuie să efectueze testele standard pentru depistarea neoplasmului mamar, conform ghidurilor locale. … – Este contraindicata sarcina și alăptarea pe durata terapiei cu ocrelizumabum și 4 luni de la ultima administrare … –>Atenționări:Reactivarea virusului hepatitic B (VHB) a fost raportată la pacienți tratați cu anticorpi anti-CD20. Testarea VHB trebuie efectuată la toți pacienții, conform ghidurilor locale, înainte de inițierea tratamentului. Pacienții cu infecție activă cu VHB (de exemplu o infecție activă, confirmată prin rezultate pozitive ale AgHBs și anticorpilor anti-HB) nu trebuie tratați cu ocrelizumab.<!–>Pacienții cu serologie pozitivă (de exemplu negativi pentru AgHBs și pozitivi pentru anticorpul central HB (anticorp anti HBcAb+), purtătorii de VHB (pozitivi pentru antigenul de suprafață, Ag HBs+) trebuie să fie consultați de specialiști hepatologi, înainte de începerea tratamentului și trebuie monitorizați, iar conduita terapeutică trebuie să fie în conformitate cu standardele medicale locale pentru prevenirea reactivării hepatitei B–><!–> … –><!–>FINGOLIMODUMObservație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul național de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.–>Condiționare: capsule de 0,25 mg; 0,5 mg<!–>Indicație terapeutică:DCI Fingolimodum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă recidivantă – remitentă extrem de activă la următoarele grupe de pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani și peste:– Pacienți cu boală extrem de activă în ciuda administrării unei scheme complete și adecvate de tratament, cu cel puțin un tratament de modificare a bolii sau … – Pacienți cu scleroză multiplă recidivantă-remitentă severă, cu evoluție rapidă, definită de 2 sau mai multe recidive care implică dizabilitate într-un an și 1 sau mai multe leziuni cu captare de Gadolinium la RMN cranian sau o creștere semnificativă a leziunilor T2, comparativ cu cel mai recent RMN. … –><!–>Doza recomandată:Doza recomandată de Fingolimodum este de o capsulă 0,5 mg administrată oral o dată pe zi.–>La pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste), doza recomandată este dependentă de greutatea corporală a pacientului:<!–>Pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală ≤ 40 kg: o capsulă de 0,25 mg, administrată oral, o dată pe zi.–>Pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală > 40 kg: o capsulă de 0,5 mg, administrată oral, o dată pe zi.<!–>Pacienții copii și adolescenți care încep tratamentul cu administrarea de capsule de 0,25 mg și ulterior ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie să treacă la utilizarea de capsule de 0,5 mg.–><!–>Cerințe privind monitorizarea pacienților la inițierea tratamentului:Înaintea administrării primei doze– efectuarea unui EKG inițial înainte de administrarea primei doze de Fingolimod. … – efectuarea unei măsurători a tensiunii arteriale înainte de administrarea primei doze de Fingolimod … – efectuarea unor analize de laborator a funcției hepatice (în decurs de 6 luni) înainte de începerea tratamentului; … – efectuarea unei examinări oftalmologice înaintea de începerea tratamentului cu Fingolimod la pacienții cu diabet zaharat sau cu antecedente de uveită. … –>Înainte de începerea tratamentului trebuie confirmat un rezultat negativ la testul de sarcină.<!–>Într-un interval de maximum 6 ore după administrarea primei doze– monitorizarea pacientului timp de 6 ore de la administrarea primei doze de Fingolimod pentru semne și simptome ale bradicardiei, inclusiv verificări ale pulsului și tensiunii arteriale la fiecare oră. Se recomandă monitorizarea continuă (în timp real) a EKG-ului; … – efectuarea unui EKG la sfârșitul perioadei de monitorizare de 6 ore. … –>Într-un interval de 6 până la 8 ore de la administrarea primei doze– dacă, după intervalul de 6 ore, frecvența cardiacă atinge valoarea minimă de la administrarea primei doze, prelungiți monitorizarea frecvenței cardiace cu minim 2 ore și până când frecvența cardiacă crește din nou. … <!–>–>Recomandare pentru reinițierea tratamentului cu Fingolimod după întreruperea acestuia:Se recomandă aceeași urmărire după administrarea primei doze când tratamentul este întrerupt timp de:– zi sau mai mult în timpul primelor 2 săptămâni de tratament; … – peste 7 zile în săptămânile 3 și 4 de tratament; … – peste 2 săptămâni după minimum 1 lună de tratament. … <!–>Dacă perioada de întrerupere a tratamentului este mai scurtă decât cele menționate mai sus, tratamentul trebuie continuat cu doza următoare conform schemei de tratament.–>Pacienții copii și adolescenți care, crescând, depășesc o greutate corporală stabilă de peste 40 kg și trebuie să crească doza, când se face trecerea de la doza zilnică de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, la administrarea primei doze se recomandă repetarea aceleiași urmăriri ca la inițierea tratamentului.<!–>–>Recomandare privind monitorizarea peste noapte după administrarea primei doze (sau dacă urmărirea după administrarea primei doze se aplică în timpul reinițierii tratamentului):– Prelungirea monitorizării frecvenței cardiace cel puțin peste noapte într-o unitate medicală și până la rezolvarea simptomelor la pacienții care necesită tratament medicamentos în timpul monitorizării, la începutul/reinițierea tratamentului. După a doua doză de Fingolimod, repetați urmărirea ca după administrarea primei doze; … – Prelungiți monitorizarea frecvenței cardiace cu minim o noapte într-o unitate medicală și până la soluționarea problemelor la pacienții:● cu bloc AV de gradul III care apare în orice moment;<!–>● când, după intervalul de 6 ore, au loc:( ) frecvența cardiacă <45 bpm, < 55 bpm la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani peste această vârstă sau 60 10 sub ani;–>( ) nou debut de bloc AV de gradul doi sau mai mare;<!–>( ) interval QTc ≥ 500 msec.–><!–> … –>Monitorizarea funcției hepatice și criteriile pentru întreruperea tratamentului pentru a reduce la minimum riscul afectării hepatice indusă medicamentos:Monitorizarea hepatică: Trebuie efectuate analize ale funcției hepatice, inclusiv bilirubinemie, înainte de începerea tratamentului și în lunile 1, 3, 6, 9 și 12 în timpul administrării terapiei și, ulterior, periodic, timp de până la 2 luni de la întreruperea administrării fingolimod.<!–>În absența simptomelor clinice, dacă valorile transaminazelor hepatice sunt:– mai mari de 3 ori limita superioară a normalului (LSN), dar sub de 5 ori LSN, fără creșterea bilirubinemiei, trebuie instituită o monitorizare mai frecventă, incluzând bilirubinemie și fosfatază alcalină. … – de minimum 5 ori LSN sau de minimum 3 ori LSN, în asociere cu orice creștere a bilirubinemiei, trebuie întreruptă administrarea fingolimod. Dacă valorile plasmatice revin la normal, poate fi reluată administrarea fingolimod pe baza unei atente evaluări a raportului beneficiu/risc privind pacientul. … –>În prezența simptomelor clinice care sugerează o disfuncție hepatică:– valorile enzimelor hepatice și ale bilirubinei trebuie verificate prompt și administrarea fingolimod trebuie oprită, dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă … <!–>–>Contraindicații:– Sindrom cunoscut de imunodeficiență. … – Pacienți cu risc crescut de apariție a infecțiilor oportuniste, inclusiv pacienți imunocompromiși (inclusiv pacienți care, în prezent, administrează terapii imunosupresoare sau cei imunocompromiși de terapii anterioare). … – Infecții active severe, infecții cronice active (hepatită, tuberculoză). … – Neoplazii active cunoscute. … – Insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C). … – În 6 luni anterioare, infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (AIT), insuficiență cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficiență cardiacă clasa III/IV conform New York Heart Association (NYHA). … – Aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice de clasa Ia sau III. … – Bloc atrioventricular (AV) de gradul II Mobitz tip II sau bloc AV de gradul III sau sindromul sinusului bolnav, dacă pacienții nu au stimulator cardiac. … – Pacienți cu interval inițial QTc > 500 msec. … – Femei gravide și femei cu potențial fertil care nu utilizează contracepție eficace; … – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. … <!–>–>DIMETHYL FUMARATEObservație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul național de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.<!–>Indicație terapeutică:Dimethyl Fumarate este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă forma recurent-remisivă.–><!–>Doza recomandatăDoza inițială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de întreținere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi.–>Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă numai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aștepte până la următoarea doză programată.<!–>Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidenței hiperemiei faciale și a reacțiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată administrarea dozei de întreținere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi.–>Dimethyl Fumarate trebuie administrat împreună cu alimente. În cazul acelor pacienți care ar putea prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacții adverse gastrointestinale, administrarea Dimethyl Fumarate împreună cu alimente ar putea îmbunătăți tolerabilitatea.<!–>–>Grupe speciale de paciențiVârstniciStudiile clinice efectuate cu Dimethyl Fumarate au avut o expunere limitată la pacienții cu vârsta de 55 de ani și peste și nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste, pentru a stabili dacă răspunsul acestora este diferit față de cel al pacienților mai tineri. Având în vedere modul de acțiune al substanței active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale dozei la vârstnici.<!–>–>Insuficiență renală și hepaticăUtilizarea Dimethyl Fumarate la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu a fost studiată. Conform studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei. Trebuie procedat cu precauție atunci când sunt tratați pacienți cu insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică severă.<!–>–><!–>Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții produsului. … – La pacienții tratați cu Dimethyl Fumarate au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) în contextul limfopeniei ușoare (număr de limfocite ≥ 0,8 x 109/l și sub limita inferioară a valorilor normale); anterior, apariția LMP a fost confirmată numai în contextul limfopeniei moderate până la severe. … – Dimethyl Fumarate este contraindicat la pacienții cu LMP suspectată sau confirmată. … – Tratamentul cu Dimethyl Fumarate nu trebuie inițiat la pacienți cu limfopenie severă (număr de limfocite <0,5 x 109/l). … – În situația în care numărul de limfocite este sub intervalul normal, înainte de inițierea tratamentului cu Dimethyl Fumarate, trebuie efectuată o evaluare amănunțită a cauzelor posibile. … – Tratamentul cu Dimethyl Fumarate trebuie întrerupt la pacienții cu limfopenie severă (număr de limfocite <0,5 x 109/l) care persistă mai mult de 6 luni. … – În situația în care un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu Dimethyl Fumarate, trebuie oprit definitiv. … –><!–>CLADRIBINĂObservație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul național de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.–>Indicație terapeuticăCladribina este indicată pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă (SM) recurentă foarte activă, definită prin caracteristici clinice sau imagistice.<!–>–>Doza recomandatăDoza cumulativă recomandată de cladribină este de 3,5 mg/kg greutate corporală pe parcursul a 2 ani, administrată într-un ciclu de tratament a 1,75 mg/kg pe an. Fiecare ciclu de tratament constă din 2 săptămâni de tratament, una la începutul primei luni și una la începutul celei de-a doua luni a anului de tratament respectiv. Fiecare săptămână de tratament constă din 4 sau 5 zile în care pacientului i se administrează 10 mg sau 20 mg (unul sau două comprimate) sub forma unei doze zilnice unice, în funcție de greutatea corporală.<!–>După finalizarea celor 2 cicluri de tratament, nu mai este necesară continuarea tratamentului cu cladribină în anii 3 și 4. Reînceperea tratamentului după anul 4 nu a fost studiată.–>Doza de Cladribina se stabilește la începutul fiecărei săptămâni din ciclul de tratament, în funcție de greutatea pacientului.<!–>Doza de Cladribina per săptămână de tratament, în funcție de greutatea pacientului, în fiecare an de tratament–>

–>Distribuția numărului total de comprimate per săptămână de tratament, în funcție de zile

Se recomandă ca dozele zilnice de cladribină din fiecare săptămână de tratament să fie luate la interval de 24 ore, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Dacă o doză zilnică constă din două comprimate, ambele comprimate trebuie luate ca o doză unică.<!–>O doză omisă nu trebuie luată împreună cu următoarea doză programată în ziua următoare. În cazul unei doze omise, pacientul trebuie să ia doza omisă în ziua următoare și să prelungească numărul de zile din acea săptămână de tratament. Dacă sunt omise două doze consecutive, se aplică aceeași regulă și numărul de zile din săptămâna de tratament se prelungește cu două zile.–><!–>Criterii pentru inițierea și continuarea tratamentuluiNumărul de limfocite trebuie să fie:în limite normale înaintea inițierii tratamentului cu cladribină în anul 1,–>cel puțin 800 celule/mmc înaintea inițierii tratamentului cu cladribină în anul 2.<!–>Dacă este necesar, ciclul de tratament din anul 2 poate fi amânat timp de până la 6 luni pentru a permite recuperarea limfocitelor. Dacă această recuperare durează mai mult de 6 luni, pacientului nu trebuie să i se mai administreze cladribină. Distribuția dozei totale pe o perioadă de 2 ani de tratament trebuie realizată conform RCP produs.–><!–>–>

Grupe speciale de paciențiInsuficiență renalăNu s-au efectuat studii dedicate la pacienți cu insuficiență renală. La pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 60-89 ml/min) nu este considerată necesară ajustarea dozei.<!–>Siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă nu au fost stabilite. Prin urmare, cladribina este contraindicată la acești pacienți.–><!–>Insuficiență hepaticăNu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiență hepatică.–>Cu toate că importanța funcției hepatice pentru eliminarea cladribinei este considerată neglijabilă (vezi pct. 5.2), în absența datelor, utilizarea cladribinei nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (scorul Child-Pugh > 6).<!–>–>VârstniciStudiile clinice cu cladribină administrată oral în SM nu au inclus pacienți cu vârsta peste 65 ani; de aceea, nu se cunoaște dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri. Se recomandă prudență dacă cladribina se utilizează la pacienți vârstnici, luându-se în considerare frecvența potențial mai mare a funcției hepatice sau renale reduse, bolile concomitente și alte tratamente medicamentoase.<!–>–><!–>Contraindicații:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții produsului … – Infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV) … – Infecție cronică activă (tuberculoză sau hepatită) … – Inițierea tratamentului cu cladribină la pacienții cu imunitate deprimată, incluzând pacienții cărora li se administrează în prezent tratament imunosupresor sau mielosupresor … – Tumoare malignă activă … – Insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei <60 ml min) … – Sarcină și alăptare (sarcina trebuie exclusă înainte de inițierea tratamentului în anii 1 și 2 și cel puțin 6 luni după ultima doză). … –><!–>SIPONIMODIndicație terapeutică:Siponimod este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu scleroză multiplă secundar progresivă (SPMS) – cu o progresie constatată pe o durată de minimum 6 luni demonstrată printr-o creștere a scorului EDSS de minimum 0,5 puncte în afara recurențelor-, cu boală activă evidențiată prin recidive sau caracteristici imagistice ale activității inflamatorii.–><!–>Doze și mod de administrareÎnainte de începerea tratamentului, pacienții trebuie să efectueze un test de genotipare pentru CYP2C9 pentru a li se stabili statusul de metabolizator CYP2C9 și implicit doza de siponimod necesară pentru tratamentul de întreținere. Siponimod nu trebuie utilizat la pacienții cu genotip CYP2C9*3*3 (homozigoți pentru genotipul CYP2C9*3).–>Siponimod se administrează oral, o dată pe zi, atât în perioada de inițiere, cât și în perioada de întreținere.<!–>–>Inițierea tratamentului:Tratamentul trebuie inițiat cu un pachet/kit de titrare pentru 5 zile.<!–>Tratamentul se inițiază cu doza de 0,25 mg siponimod o dată pe zi în zilele 1 și 2, urmat de doza de 0,5 mg siponimod în ziua 3, apoi 0,75 mg siponimod în ziua 4 și 1,25 mg siponimod în ziua 5. Dozele se administrează oral, o dată pe zi, dimineața, cu sau fără alimente–>Siponimod nu trebuie utilizat la pacienții cu genotip CYP2C9*3*3.<!–>–>Schema de inițiere a tratamentului cu siponimod

<!–>Tratamentul de întreținereDoza de întreținere se administrează începând cu ziua a 6 a de tratament.–>Doza de siponimod recomandată pentru tratamentul de întreținere este de 1 mg pe zi la pacienții cu genotip CYP2C9*2*3 sau *1*3.<!–>Doza de siponimod recomandată pentru tratamentul de întreținere este de 2 mg pe zi la pacienții cu toate celelalte genotipuri CYP2C9 (CYP2C9*1*1, CYP2C9*1*2, CYP2C9*2*2).–><!–>Doză(e) omisă(e)Doză omisă în timpul perioadei de inițiere a tratamentuluiÎn primele 6 zile de tratament, dacă este omisă o doză de titrare într-o zi, tratamentul trebuie reînceput cu un nou pachet/kit de titrare.–><!–>Doză(e) omisă(e) după ziua 6Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată în următoarea zi, fără a dubla doza.–>Dacă tratamentul de întreținere este întrerupt timp de 4 sau mai multe doze zilnice consecutive, siponimod trebuie reînceput cu un nou pachet/kit de titrare.<!–>–><!–>Grupe speciale de paciențiSiponimod nu a fost studiat la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste această vârstă.–>Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală.<!–>Siponimod nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh).–>Înainte de începerea tratamentului cu siponimod trebuie evaluate/efectuate hemoleucograma completă, funcția hepatică, consult dermatologic, consult oftalmologic (în cazul pacienților cu antecedente de diabet zaharat, uveită sau boală retiniană), electrocardiogramă (pacienți cu bradicardie sinusală, antecedente de bloc AV de gradul I sau II [tip I Mobitz], antecendente de infarct miocardic sau antecendente de insuficiență cardiacă NYHA clasa I și II).<!–>Pacienții fără antecedente de varicelă confirmate de medic sau fără documentație care să ateste o schemă completă de vaccinare împotriva VZV trebuie testați pentru depistarea anticorpilor pentru VZV înainte de începerea administrării siponimod.–>Se recomandă o schemă completă de vaccinare cu vaccin anti-varicela la pacienții fără anticorpi înainte de începerea tratamentului cu siponimod, după care începerea tratamentului trebuie amânată timp de 1 lună pentru a se permite obținerea unui efect complet al vaccinării.<!–>Începerea tratamentului trebuie amânată la pacienții cu infecții active severe până la rezolvarea acestora.–>Se efectuează o evaluare oftalmologică înainte de inițierea terapiei și de evaluările de monitorizare în timpul administrării terapiei la pacienții cu antecedente de diabet zaharat, uveită sau boală retiniană existentă/coexistentă. Se recomandă efectuarea unei evaluări oftalmologice la 3-4 luni de la începerea tratamentului cu siponimod. Se instruiește pacientul să raporteze tulburările de vedere în orice moment în timpul administrării terapiei cu siponimod. Nu se va începe administrarea tratamentului cu siponimod la pacienții cu edem macular înainte de rezolvarea acestuia.<!–>Înainte de inițierea tratamentului cu siponimod, se vor efectua analize ale funcției hepatice. Dacă, în timpul tratamentului cu siponimod, pacienții dezvoltă simptome care sugerează o disfuncție hepatică, se va solicita o evaluare a enzimelor hepatice. Se va întrerupe tratamentul dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă.–>Se vor efectua examinări cutanate înainte de inițierea tratamentului și, ulterior, la intervale de 6 până la 12 luni.<!–>Monitorizarea pe o perioadă de 6 ore de la administrarea primei doze de siponimod, ca măsură de precauție pentru depistarea de semne și simptome ale bradicardiei, se efectuează la pacienții cu următoarele afecțiuni cardiace:– bradicardia sinusală (frecvență cardiacă <55 bpm), … – antecedente de bloc AV de gradul I sau II [tip I Mobitz], … – antecedente de infarct miocardic sau … – antecedente de insuficiență cardiacă (pacienți cu NYHA clasele I și II). … –>La acești pacienți, se recomandă efectuarea unei electrocardiograme (EKG) înainte de administrarea dozei și la sfârșitul perioadei de observație. Dacă apar bradiaritmie post-dozare sau simptome asociate conducerii cardiace sau dacă examenul EKG la 6 ore post-doză arată un nou debut de bloc AV de gradul II sau mai mare QTc ≥500 msec, trebuie început un tratament adecvat și monitorizarea trebuie continuată până la rezolvarea simptomelor/ameliorarea rezultatelor. Dacă este necesar tratament farmacologic, trebuie continuată monitorizarea peste noapte și trebuie repetată monitorizarea la 6 ore după a doua doză.<!–>Pe durata tratamentului cu siponimod trebuie monitorizate: hemoleucograma, funcția hepatică, tensiunea arterială. Se recomandă evaluare regulată dermatologică, oftalmologică (pacienți selectați), cardiologică (pacienți selectați). Se vor monitoriza atent toți pacienții pentru identificarea semnelor și simptomelor infecțiilor, inclusiv reactivarea varicelei zoster, reactivarea altor infecții virale, leucoencefalopatia multifocală progresivă (PML) și alte infecții oportuniste rare. Un număr absolut de limfocite <0,2 x 109/l trebuie să determine scăderea dozei la 1 mg. Un număr absolut de limfocite confirmat <0,2 x 109/l la un pacient căruia i s-a administrat deja siponimod 1 mg trebuie să determine întreruperea terapiei cu siponimod până când nivelul atinge valoarea de 0,6 x 109/l, moment când poate fi avută în vedere reînceperea administrării siponimod.–>Administrarea concomitentă cu terapii antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare: Terapiile antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare (inclusiv corticosteroizi) concomitente tratamentului cu siponimod trebuie administrate cu precauție din cauza riscului apariției unor efecte aditive asupra sistemului imunitar pe durata unei astfel de terapii. Din cauza caracteristicilor și duratei efectelor imunosupresoare ale alemtuzumab, nu se recomandă inițierea tratamentului cu siponimod după alemtuzmab dacă beneficiile tratamentului nu depășesc în mod clar riscurile pentru pacientul în cauză. Terapia cu siponimod se poate începe fără pauză după tratamentul cu interferon beta sau glatiramer acetat, dacă parametrii biologici sunt în limite normale.<!–>–>Contraindicații:– Hipersensibilitate la substanța activă sau alune, soia sau la oricare dintre excipienți … – Sindrom imunodeficitar. … – Antecedente de leucoencefalopatie multifocală progresivă sau meningită criptococică. … – Neoplazii active. … – Insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh). … – Pacienți care, în ultimele 6 luni au prezentat infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT), insuficiență cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficiență cardiacă New York Heart Association (NYHA) clasa III/IV. … – Pacienți cu antecedente de bloc atrioventricular (AV) bloc AV de gradul II de tip II Mobitz, bloc AV de gradul III, bloc cardiac sino-atrial sau sindromul sinusului bolnav, dacă aceștia nu au stimulator cardiac. … – Pacienți homozigoți pentru genotipul CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3). … – În timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficiente. … <!–>Tratament prealabil cu imunosupresoare sau imunomodulatoare:Când se face trecerea de la un alt tratament de modificare a bolii, timpul de înjumătățire plasmatică și modul de acțiune ale celuilalt tratament trebuie avute în vedere pentru a se evita apariția unei reacții imunologice suplimentare în timp ce se reduce la minimum riscul reactivării bolii. Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme înainte de inițierea tratamentului cu siponimod pentru a se asigura că s-a remis orice reacție imunologică a tratamentului anterior (adică citopenie). Din cauza caracteristicilor și duratei efectelor imunosupresoare ale alemtuzumab descrise în informațiile privind medicamentul, nu se recomandă inițierea tratamentului cu siponimod după alemtuzumab. În general, administrarea siponimod poate fi începută imediat după întreruperea administrării beta interferonului sau glatiramer acetatului.–><!–>Oprirea tratamentului:Rar a fost raportată exacerbarea severă a bolii, inclusiv recidiva bolii, după întreruperea unui alt modulator al receptorilor S1P. Trebuie avută în vedere posibilitatea exacerbării severe a bolii după oprirea administrării siponimod. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne relevante ale unei posibile exacerbări sau revenirea activității intense a bolii la întreruperea definitivă a siponimod și trebuie instituit tratament adecvat după cum este necesar. După oprirea terapiei cu siponimod, acesta rămâne în sânge timp de până la 10 zile. Începerea altor tratamente în acest interval va duce la expunerea concomitentă la siponimod. La vasta majoritate (90%) a pacienților cu SPMS, numărul de limfocite revine la normal în interval de 10 zile de la întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, efectele farmacodinamice reziduale, cum sunt scăderea numărului de limfocite, pot persista timp de până la 3-4 săptămâni de la administrarea ultimei doze. Utilizarea imunosupresoarelor în această perioadă poate duce la un efect suplimentar asupra sistemului imunitar și, prin urmare, trebuie procedat cu precauție timp de 3 până la 4 săptămâni de la administrarea ultimei doze.–><!–>Vaccinarea:Utilizarea vaccinurilor vii atenuate poate duce la un risc de infecții și, ca urmare, trebuie evitată în timpul tratamentului cu siponimod și timp de până la 4 săptămâni de la tratament. În timpul tratamentului cu siponimod și timp de 4 săptămâni după tratament, vaccinările pot fi mai puțin eficace.–><!–>–>OFATUMUMABObservație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul național de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.<!–>Indicația terapeutică:Tratamentul cu ofatumumab este indicat pacienților adulți cu forme recidivante de scleroză multiplă (SMR), cu boală activă, definită în funcție de caracteristicile clinice sau de rezultatele investigațiilor de imagistică medicală.–>Criterii de includere în tratament:– pacienți adulți cu forme recidivante de scleroză multiplă (SMR), cu boală activă, definită în funcție de caracteristicile clinice sau de rezultatele investigațiilor de imagistică medicală. … <!–>Criterii de excludere:– Scor EDSS ≥ 7 … – Prezența oricăreia dintre contraindicațiile prezentate în secțiunea IV. … –>TratamentDoze: Doza recomandată de ofatumumab este de 20 mg, administrată prin injectare subcutanată, după cum urmează: doză inițială în săptămânile 0, 1 și 2, urmată de doză de întreținere lunară, începând cu săptămâna 4 ( Tabel 1).<!–>Tabel 1. Modul de administrare al injecției cu ofatumumab

–><!–>Mod de administrare: Injectare subcutanată. Locurile obișnuite pentru administrarea injecțiilor subcutanate sunt abdomenul, coapsele și partea superioară a brațului. Se recomandă evitarea tegumentelor cu cicatrici, nevi pigmentari, sau cu alte tipuri de leziuni. Prima administrare a tratamentului cu ofatumumab trebuie realizată sub îndrumarea și monitorizarea unui profesionist din domeniul sănătății.–>

Perioada de tratament: Ofatumumab este destinat tratamentului pe termen lung.<!–>–>Ajustarea dozelor/Grupe speciale de pacienți:Nu au fost efectuate studii la pacienții cu SM cu vârsta de peste 55 ani. Pe baza datelor limitate disponibile, nu se consideră necesară nicio ajustare a dozei la pacienții cu vârsta de peste 55 ani.<!–>Nu se anticipează ca pacienții cu insuficiență renală sau hepatică să necesite o ajustare a dozei.–>Doză(e) omisă(e): Dacă o injecție este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai repede posibil, fără a aștepta momentul următoarei doze programate. Dozele ulterioare trebuie administrate la intervalele de timp recomandate (30 zile).<!–>–>Contraindicații:– Hipersensibilitate cunoscută (ex: anafilaxie, angioedem) la substanța activă sau la oricare dintre excipienții produsului. … – Infecție activă cu virusul hepatitic B (VHB) … – Infecții active severe, până la rezolvarea acestora … – Neoplazie activă cunoscută … – Status imunocompromis sever … – Diagnostic de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LEMP) … <!–>Atenționări și precauții speciale pentru utilizareEvaluarea pacienților anterior inițierii terapiei cu ofatumumab:– Toți pacienții eligibili pentru care se planifică inițierea terapiei cu ofatumumab trebuie să fie evaluați pentru o posibilă infecție cu VHB, ca de asemenea și pentru verificarea statusului imunizării împotriva VHB. Acesta trebuie să presupună testarea antigenului de suprafață al VHB (AgHBs), a anticorpilor antiHBc și a anticorpilor anti-HBs. Absența unei imunități împotriva VHB impune vaccinare specifică conform protocoalelor în vigoare.Anterior inițierii terapiei cu ofatumumab se recomandă screening pentru o infecție latentă cu Mycobacterium tuberculosis prin test QuatiFERON Gold Plus. În cazul unui test pozitiv pacientul va fi evaluat de către medic specialist pneumolog sau de boli infecțioase pentru stabilirea oportunității chimioprofilaxiei.–> … – Toți pacienții eligibili pentru care se planifică inițierea terapiei cu ofatumumab trebuie să fie evaluați pentru o posibilă infecție cu virusul varicelo-zosterian (VZV), ca de asemenea și pentru verificarea statusului imunizării împotriva VZV. Aceasta trebuie să presupună testarea IgM și IgG pentru VZV. Absența unei imunități împotriva VZV impune vaccinare specifică conform protocoalelor în vigoare. Se recomandă o schemă completă de vaccinare cu vaccin anti-varicela la pacienții fără anticorpi înainte de începerea tratamentului cu ofatumumab, după care începerea tratamentului trebuie amânată timp de 1 lună pentru a se permite obținerea unui efect complet al vaccinării.Anterior inițierii tratamentului cu ofatumumab se recomandă recoltarea unei hemoleucograme complete și excluderea unei posibile infecții sistemice active.<!–> … –><!–>Reacții asociate administrării injecției. Reacțiile asociate administrării injecției pot fi sistemice și locale:a)–>Reacții sistemice asociate administrării injecțieiReacțiile adverse sistemice asociate administrării tratamentului cu ofatumumab ar putea apărea în decurs de 24 ore de la injectare și, cu precădere, după prima injecție. Simptomele cel mai frecvent observate în studiile clinice includ febră, cefalee, mialgie, frisoane și fatigabilitate. Severitatea acestora a fost predominant (99.8%) ușoară până la moderată. Alte reacții sistemice asociate administrării injecției, raportate după punerea pe piață, au inclus erupții cutanate tranzitorii, urticarie, dispnee și angioedem și cazuri rare care au fost raportate ca anafilaxie.<!–>Unele simptome ale reacțiilor sistemice asociate administrării injecției pot să nu se distingă clinic de reacțiile acute de hipersensibilitate de tip 1 (mediate de IgE). Pacienții cu hipersensibilitate cunoscută mediată de IgE la ofatumumab nu trebuie tratați cu ofatumumab.–>Dacă apar, pentru reacțiile sistemice asociate administrării injecției se poate administra tratament simptomatic. În studiile clinice a fost observat numai un beneficiu limitat al administrării prealabile a tratamentului cu corticosteroizi, așadar, nu este necesar tratament prealabil cu corticosteroizi.<!–> … b)–>Reacții locale asociate administrării injecțieiReacțiile locale asociate administrării injecției, observate în studiile clinice, au inclus eritem, edem, prurit și durere la locul de injectare.<!–> … –>InfecțiiTratamentul cu ofatumumab poate prezenta risc crescut de infecții. Se recomandă evaluarea imunității pacientului înainte de începerea terapiei.<!–>Administrarea trebuie întârziată la pacienții cu o infecție activă până la rezolvarea acesteia.–>Ofatumumab nu trebuie administrat la pacienții sever imunocompromiși (de exemplu, neutropenie sau limfopenie semnificative).<!–>Dacă diagnosticul de LEMP este suspectat, tratamentul cu ofatumumab trebuie oprit până la excluderea acestuia.–>Toți pacienții eligibili pentru care se planifică inițierea terapiei cu ofatumumab trebuie să fie evaluați pentru o posibilă infecție cu VHB, ca de asemenea și pentru verificarea statusului imunizării împotriva VHB. Pacienții cu infecție activă cu VHB nu trebuie tratați cu ofatumumab. Pacienții cu rezultate serologice pozitive pentru o infecție anterioară cu VHB (AgHBs negativ și AC anti-HBc pozitiv) trebuie să consulte un medic specialist în afecțiunile hepatice înainte de începerea tratamentului.<!–>În cazul pacienților care prezintă infecții recurente/oportuniste se recomandă dozarea imunoglobulinelor serice. Prezența hipogamaglobulinemiei trebuie să ducă la evaluarea posibilității de administrare a imunoglobulinelor IV.–><!–>Tratamentul pacienților sever imunocompromisiPacienții sever imunocompromiși nu trebuie tratați până când tulburările imunitare nu sunt controlate.–>Nu se recomandă utilizarea altor imunosupresoare concomitent cu ofatumumab, cu excepția corticosteroizilor pentru tratamentul simptomatic al recidivelor.<!–>La începerea tratamentului cu ofatumumab după alte terapii imunosupresoare cu efecte imunologice prelungite, sau la începerea altor terapii imunosupresoare cu efecte imunologice prelungite după administrarea ofatumumab, trebuie avute în vedere durata și modul de acțiune a acestor medicamente, date fiind efectele imunosupresoare suplimentare posibile.–><!–>VaccinăriTrebuie administrate toate vaccinurile în conformitate cu recomandările privind imunizările, cu minimum 4 săptămâni înainte de începerea administrării ofatumumab pentru vaccinurile vii sau vii atenuate și, oricând este posibil, cu minimum 2 săptămâni înainte de începerea administrării ofatumumab pentru vaccinurile inactivate.–>Imunizarea cu vaccinuri vii sau vii atenuate nu este recomandată în timpul tratamentului și după întreruperea definitivă a acestuia, până la refacerea numărului de limfocite B. Tratamentul cu ofatumumab poate afecta eficacitatea vaccinurilor inactivate.<!–>–>Sarcina și alăptareaFemeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepție în timpul și timp de 6 luni după ultima administrare a tratamentului cu ofatumumab.<!–>Tratamentul cu ofatumumab trebuie evitat în timpul sarcinii dacă posibilul beneficiu nu depășește posibilul risc pentru făt.–>Folosirea tratamentului cu ofatumumab nu a fost studiată pentru pacientele care alăptau. În consecință, nu se cunoaște dacă ofatumumab este eliminat în laptele uman și astfel, nu poate fi exclus un risc la copilul alăptat în această perioadă scurtă de timp.<!–>–>Monitorizarea tratamentuluiPacienții aflați în tratament cu ofatumumab trebuie evaluați cel puțin de două ori pe an prin: 1) examinare clinică și calcularea scorului EDSS, și analize de sânge: hemoleucogramă, TGO, TGP, GGT. 2) examen IRM cerebral conform indicațiilor generale de monitorizare din cadrul protocolului de scleroză multiplă Criterii pentru întreruperea tratamentului Scor EDSS ≥ 7<!–>–><!–>OZANIMODObservație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul național de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.–>Indicație terapeuticăOzanimod este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR) cu boală activă, definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice.<!–>–>Criterii de includere în tratament:Pacienți adulți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR) cu boală activă, definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice<!–>Nota: pot beneficia de continuarea tratamentului cu ozanimod pacienții cu aceasta indicație terapeutică care au primit anterior ozanomod, din surse de finanțare diferite de Programul Național de boli neurologice-scleroza multipla și nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv.–><!–>Tratament–>Doza recomandată și mod de administrareDoza recomandată de ozanimod este de 0,92 mg administrată oral cu sau fără alimente o dată pe zi.<!–>Schema de creștere treptată a dozei inițiale de ozanimoddin Ziua 1 până în Ziua 7 este obligatorie și este indicată în tabelul de mai jos. După perioada de 7 zile de creștere a dozei, doza recomandată este de 0,92 mg o dată pe zi.–><!–>

–>Reinițierea terapiei după întreruperea tratamentului:Este recomandat a se urma aceeași schemă de creștere a dozei, descrisă în tabelul de mai sus, atunci când tratamentul este întrerupt timp de:– 1 zi sau mai mult în timpul primelor 14 zile de tratament. … – mai mult de 7 zile consecutive între Ziua 15 și Ziua 28 de tratament. … – mai mult de 14 zile consecutive după Ziua 28 de tratament. … <!–>Dacă întreruperea tratamentului are o durată mai scurtă decât este menționat mai sus, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză, conform planificării.–><!–>Grupe speciale de paciențiPentru pacienții cu scleroză multiplă recurent remisivă (SMRR) cu vârsta > 55 ani datele disponibile sunt limitate. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu vârsta peste 55 ani. Se recomandă precauție la pacienții cu SMRR cu vârsta peste 55 ani, având în vedere datele disponibile limitate și potențialul unui risc crescut de apariție a reacțiilor adverse la acest grup de vârstă, în special în cazul tratamentului pe termen lung.–>Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.<!–>Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (Child-Pugh clasa A și B). Nu este recomandată administrarea ozanimod la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C).–>Siguranța și eficacitatea administrării la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.<!–>–>Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți … – Imunodepresie … – Pacienți cu antecedente, în ultimele 6 luni, de infarct miocardic, angină instabilă, accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitoriu, insuficiență cardiacă decompensată cu necesitatea spitalizării sau insuficiență cardiacă Clasa III/IV NYHA. … – Pacienți cu antecedente sau prezență de bloc atrioventricular tip II, grad doi sau bloc atrioventricular de gradul trei sau boală de nod sinusal, în afara situației în care pacientul are implantat un stimulator cardiac funcțional. … – Infecții severe active, infecții cronice active, cum sunt hepatita și tuberculoza. … – Neoplasme maligne active. … – Insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C). … – În timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace. … <!–>Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:– Bradiaritmie … – Inițierea tratamentului cu ozanimod poate cauza scăderi tranzitorii ale frecvenței cardiace și prin urmare, trebuie urmată schema de creștere treptată a dozei inițiale, pentru atingerea dozei de întreținere (0,92 mg) în Ziua 8. Înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod, tuturor pacienților li se va efectua o electrocardiogramă pentru a se decela prezența oricăror afecțiuni cardiace preexistente. La pacienții cu anumite afecțiuni preexistente, se recomandă monitorizarea după administrarea primei doze, conform instrucțiunilor din RCP-ul ozanimod. … Se recomandă precauție la inițierea tratamentului cu ozanimod la pacienții aflați sub tratament cu un betablocant sau cu un blocant al canalelor de calciu (de exemplu diltiazem sau verapamil), din cauza efectelor potențial cumulative asupra scăderii frecventei cardiace. Tratamentul cu betablocante și blocante ale canalelor de calciu poate fi inițiat la pacienții la care se administrează doze stabile de ozanimod. Administrarea concomitentă de ozanimod la pacienții aflați sub tratament cu un betablocant în asociere cu un blocant al canalelor de calciu nu a fost studiată.–>Următoarele categorii de pacienți necesită evaluare cardiologică înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod pentru a se decide dacă tratamentul cu ozanimod poate fi inițiat în siguranță și pentru a se stabili strategia optimă de monitorizare după administrarea primei doze și pe parcursul tratamentului pe termen lung: antecedente de stop cardiac, boală cerebrovasculară, hipertensiune arterială necontrolată, apnee în somn severă netratată, antecedente de sincopă recurentă sau bradicardie simptomatică, prelungire semnificativă preexistentă a intervalului QT (QTc mai mare de 500 msec) sau alți factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, pacienți aflați sub tratament cu alte medicamente/diferite de betablocante/blocante ale canalelor de calciu, care pot potența bradicardia. Nu a fost studiată administrarea ozanimod la pacienții cărora li s-au administrat medicamente antiaritmice din clasa Ia (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol).<!–>–>Funcția hepaticăPot apărea creșteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor la pacienții cărora li se administrează ozanimod. Înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod vor fi avute în vedere valorile recente (din ultimele 6 luni) ale transaminazelor și ale bilirubinei. În absența simptomelor clinice, valorile transaminazelor și ale bilirubinei trebuie monitorizate în lunile 1, 3, 6, 9 și 12 de tratament și periodic ulterior. Dacă se constată valori ale transaminazelor de peste 5 ori limita superioară a normalului, tratamentul cu ozanimod trebuie întrerupt și va fi reînceput numai după normalizarea valorilor transaminazelor. Pacienții cu afectare hepatică preexistentă pot prezenta un risc crescut de creștere a valorilor enzimelor hepatice în timpul administrării ozanimod.<!–>–>Efecte imunosupresoareAdministrarea de ozanimod poate crește riscul de apariție a infecțiilor, incluzând infecții oportuniste, și poate crește riscul de dezvoltare a neoplasmelor maligne, inclusiv cele cutanate. Pacienții cu afecțiuni concomitente sau cu factori de risc cunoscuți, cum este terapia imunosupresoare administrată anterior, necesită monitorizare atentă.<!–>–>InfecțiiOzanimod cauzează o reducere medie a numărului de limfocite în sângele periferic până la aproximativ 45% din valorile inițiale, ca urmare a retenției reversibile a limfocitelor în țesuturile limfoide. Prin urmare, ozanimod poate crește susceptibilitatea față de infecții. Înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod trebuie analizată o hemoleucogramă (HLC) recentă (respectiv din ultimele 6 luni sau după oprirea terapiei imunomodulatoare anterioare), care va include și numărul limfocitelor.<!–>Se recomandă de asemenea evaluări periodice ale HLC în timpul tratamentului. Dacă se confirmă numărul absolut de limfocite 0,5 x 109/l, moment în care poate fi luată în considerare reinițierea tratamentului cu ozanimod. Inițierea administrării ozanimod la pacienții cu orice infecție activă trebuie amânată până la momentul remiterii infecției. Dacă un pacient dezvoltă o infecție gravă pe parcursul tratamentului cu ozanimod, se va lua în considerare întreruperea tratamentului.–><!–>Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP)LMP a fost raportată la pacienți tratați cu modulatori ai receptorului S1P, inclusiv ozanimod. Dacă se suspectează LMP la un pacient aflat în tratament cu ozanimod, tratamentul trebuie suspendat până la excluderea LMP. Dacă se confirmă existența acestor simptome, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit.–><!–>ImunizăriNu sunt disponibile date clinice privind eficacitatea și siguranța imunizărilor la pacienții cărora li se administrează ozanimod. Utilizarea vaccinurilor vii atenuate trebuie evitată în timpul tratamentului cu ozanimod și timp de 3 luni după întreruperea administrării. Dacă imunizarea cu vaccinuri vii atenuate este necesară, acestea trebuie administrate cu cel puțin 1 lună înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod. Înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod se recomandă imunizarea împotriva virusului varicelo-zosterian (VVZ) a pacienților fără imunitate documentată față de VVZ.–><!–>Neoplasme cutanateDeoarece există un posibil risc de dezvoltare de tumori maligne cutanate, pacienții cărora li se administrează ozanimod trebuie avertizați privind expunerea la lumina soarelui, fără protecție. Acestor pacienți nu trebuie să li se administreze fototerapie concomitentă cu radiație UV-B sau fotochimioterapie-PUVA.–><!–>Edem macularApariția edemului macular, cu sau fără simptome vizuale, a fost observată pe parcursul terapiei cu ozanimod la pacienții cu factori de risc preexistenți sau comorbidități. Se recomandă ca pacienții cu diabet zaharat, uveită sau cu antecedente de retinopatie să fie evaluați oftalmologic înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod și să le fie efectuate controale periodice pe parcursul tratamentului.–>

Pacienții ce prezintă simptome vizuale de edem macular trebuie evaluați și, dacă diagnosticul se confirmă, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit.<!–>–>Alte precauțiiDacă se suspectează apariția sindromului encefalopatiei posterioare reversibile, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit.<!–>Ozanimod trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu afecțiuni respiratorii severe, fibroză pulmonară și boală pulmonară obstructivă cronică.–><!–>Femeile aflate la vârsta fertilăDin cauza riscului asupra fetusului, ozanimod este contraindicat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace. Înaintea inițierii tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la acest risc asupra fetusului, trebuie să aibă un test de sarcină negativ și trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 3 luni după încetarea tratamentului.–><!–>Sarcina și alăptareaDatele provenite din utilizarea ozanimod la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, inclusiv avort fetal și anomalii fetale. În consecință, ozanimod este contraindicat în timpul sarcinii iar administrarea trebuie încetată cu 3 luni înaintea planificării unei sarcini.–>Ozanimod/metaboliții acestuia se excretă în lapte la animalele tratate în timpul lactației. Din cauza potențialului de reacții adverse grave la ozanimod/metaboliți pentru sugari, femeile cărora li se administrează ozanimod nu trebuie să alăpteze.<!–>Revenirea activității bolii în SM (efect rebound) după oprirea tratamentului cu ozanimod Trebuie avută în vedere posibilitatea exacerbării severe a bolii după oprirea tratamentului cu ozanimod. Pacienții trebuie monitorizați privind semnele relevante ale unei posibile exacerbări severe sau revenire a activității înalte a bolii la oprirea administrării ozanimod și trebuie instituit tratamentul adecvat, după caz.–><!–>–> … +
Anexa nr. 1<!–>
Alemtuzumab – criterii de selecție, pregătire, administrare și monitorizare a tratamentului–><!–>

–><!–> … –>

	Redacția Lex24 Drept la Sursa!
	Articole Urmărește