ANEXĂ din 30 iunie 2021

Notă …

Conținută de ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 697 din 14 iulie 2021.1.La anexa nr. 1, după poziția 269 se introduc trei noi poziții, pozițiile 270-272, cu următorul cuprins:

… 2. Cod Protocol 192 TISAGENLECLEUCELLa anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 34 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 34 cod (A10BJ05): DCI DULAGLUTIDUMIndicație:Dulaglutid este indicată la adulți cu diabet zaharat tip 2 pentru îmbunătățirea controlului glicemic, sub formă de: terapie combinată cu alte medicamente hipoglicemiante: metformin, sulfoniluree, pioglitazona, insulina, inclusiv iSGLT2 când acestea, împreună cu dieta și exercițiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat.Criterii de includere în tratamentul specific:1. … 2.Dulaglutida în asociere cu Metforminum și o sulfoniluree la pacienții necontrolați sub terapia anterioară … b.Dulaglutida în asociere cu Metforminum și ISGLT2 la pacienții necontrolați sub terapia anterioară … d.Doze și mod de administrareTerapie combinată – Doza recomandată este de 1,5 mg administrată o dată pe săptămână.Când dulaglutid este adăugat Ia terapia cu metformin și/sau pioglitazona, poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin și/sau pioglitazona.Când dulaglutid este adăugat la terapia cu metformin și/sau inhibitor al co-trasportorului 2 de sodiu- glucoza (SGLT2i) poate fi continuată administrarea dozei utilizate de metformin și/sau inhibitor al co-trasportorului 2 de sodiu-glucoza (SGLT2i).Pacienți vârstniciNu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă. Cu toate acestea, experiența terapeutică provenită de la pacienți cu vârsta > 75 de ani este foarte limitată iar la aceștia doza de 0,75 mg administrată o dată pe săptămână poate fi avută în vedere ca doză inițială.Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (rata de filtrare glomerulară estimată 15 ml/minut/1,73 mp). Experiența terapeutică provenită de la pacienții cu boală renală în stadiu terminal (<15 ml minut 1,73 mp) este extrem de limitată, prin urmare nu se recomandă utilizarea dulaglutidei la această categorie pacienți.Insuficiență hepaticăNu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică. … IV.Pacientul va fi monitorizat. Eficiența terapiei trebuie probată prin determinarea valorii glicemiei bazale și postprandiale în funcție de fiecare caz în parte și evaluarea HbAlc la inițierea tratamentului, și ulterior periodic, la 6 și 12 luni. … 2.Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse). La rezultate similare (în termenii țintelor terapeutice și ai calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu un raport cost-eficiență cât mai bun. … … V. … VI.Utilizarea agoniștilor receptorilor pentru GLP-1 se poate asocia cu reacții adverse gastrointestinale. Acest aspect trebuie avut în vedere în tratamentul pacienților cu insuficiență renală deoarece aceste evenimente (greață, vărsături, și/sau diaree), pot provoca deshidratare, care ar putea duce la rândul său la deteriorarea funcției renale.Pancreatită acutăUtilizarea agoniștilor receptorilor pentru GLP-1 s-a asociat cu riscul de apariție a pancreatitei acute. Pacienții trebuie informați care sunt simptomele caracteristice ale pancreatitei acute. Dacă se suspectează prezența pancreatitei, se va întrerupe tratamentul cu dulaglutid. în cazul în care se confirmă pancreatita, nu se va relua administrarea dulaglutidei. în cazul în care alte semne și simptome sugestive pentru pancreatita acută lipsesc, numai depistarea valorilor mari ale enzimelor pancreatice nu este un factor predictiv pentru prezența acesteia.HipoglicemieEste posibil ca pacienții tratați cu dulaglutid în combinație cu sulfoniluree sau insulină să aibă risc crescut de apariție a lipoglicemiei. Acest risc poate fi diminuat prin reducerea dozei de sulfoniluree sau de insulină. … VII. … VIII. … … 4.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 51 cod (B009I): DCI CLOPIDOGRELUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 51 cod (B009I): DCI CLOPIDOGRELUMCriterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):Pacienți cu vârsta > 18 ani, cu una din următoarele condiții patologice:– Pacienți cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST; … – Pacienți cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q); … – Pacienți cu SCA la care este necesara reducerea in intensitate a tratamentului cu inhibitori de P2Y12; … – Pacienți cu arteriopatie obliteranta a membrelor inferioare dovedita … – Pacienți care fac o recidivă de AVC ischemic sau A1T, fiind deja sub tratament cu aspirină; … – Pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemic (infarct cerebral, atac ischemic tranzitoriu) – asociat sau nu cu acid acetil-salicilic (în funcție de subtipul de accident vascular cerebral); … – Pacienți cu AVC ischemic/AIT în antecedente care au avut și un sindrom coronarian acut în ultimul an; … – Pacienți cu AVC ischemic/AIT care concomitent au cel puțin și boala coronariană documentată clinic și/sau boala arterială periferică documentată clinic – situație în care tratamentul cu Clopidogrel este indicat de prima intenție, indiferent dacă pacientul era sau nu sub tratament cu aspirină; … – Pacienți cu proceduri intervenționale percutane cu angioplastie cu sau fară implantarea unei proteze endovasculare (stent coronarian, în arterele periferice sau cervico-cerebrale). … – La pacienți cu fibrilatie atriala fara proteze valvulare sau cu stenoza mitrala moderat-severa este de preferat administrarea DOAC fata de VKA (din punct de vedere al siguranței referitoare la riscul de sangerare). Anticoagularea dubla (DAT) cu un DOAC si SAPT (de preferat clopidogrel) este recomandata ca strategie standard pentru o durata de pana la 12 luni de tratament, dupa o scurta durata (de pana la 1 saptamana) de tratament antitrombotic triplu (TAT) (cu DOAC si DAPT). Ajustarea regimului therapeutic se va face tinand cont de riscul ischemic sau de sangerare al pacientului. … … II.La pacienții cu sindrom coronarian acut sau cronic: (Ghidurile ESC actuale)– Sindrom coronarian acut fară supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q simplu), tratamentul cu clopidogrel trebuie inițiat cu o doză de încărcare astfel:• în cazul tratamentului conservator 300 mg• după care continuat cu doza de clopidogrel de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 -100 mg/zi) timp de minim 12 luni, apoi pe termen îndelungat cu SAPT ales in funcție de riscul ischemic sau de sangerare al pacientului;• în cazul opțiunii pentru tratamentul fibrinolitic pentru început se administrează clopidogrel sub formă de doză de încărcare 300 mg (la pacienții cu vârsta sub 75 de ani) în asociere cu AAS și trombolitice; … – în angina pectorală stabilă dacă se face tratament endovascular cu angioplastie cu sau fară implantare de stent: o primă doză de încărcare 600 mg de clopidogrel în asociere cu AAS 150 – 300 mg urmată de doza de 75 mg/zi (în asociere cu AAS 75 – 100 mg pe zi) pentru o durata de timp ajustata in funcție de riscul ischemic sau de sangerare al pacientului; … La pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemicLa pacienții care au avut un accident vascular cerebral ischemic cu risc vascular înalt sau cu recurențe vasculare cerebrale ischemice, fiind deja tratați cu acid acetil-salicilic, sau cu intoleranță la aspirină, Clopidogrelum va fi prescris în doză unică zilnică de 75 mg pe termen îndelungat, de regulă asociat cu alt antiagregant plachetar. în situația în care acești pacienți au comorbidități care impun asocierea de aspirină (boală coronariană cu această indicație) sau au stenoze de artere carotide/artere vertebrale sau subclavie cu sau fară indicație de revascularizare intervențională, se poate prescrie combinația între Clopidogrelum 75 mg și acid acetil-salicilic 75 -100 mg/zi.Pacienții cu stenoze semnificative hemodinamic de artere cervico-cerebrale trebuie să primească asociere de acid acetilsalicilic și clopidogrel 75 mg/zi și imediat înainte de angioplastie sau de endarterectomie.La pacienții la care s-a făcut o intervenție de revascularizare de tip angioplastie percutană pe arterele cervico-cerebrale, se prescrie dubla terapie antiplachetară cu aspirină (81 – 325 mg zilnic) și clopidogrel (75 mg zilnic), minim 4 săptămâni.La pacienții cu boala arteriala periferica dovedita doza zilnica de clopidogrel in prevenție secundara este 75 mg.Monitorizarea tratamentuluiTratamentul cu clopidogrel nu necesită monitorizare.Criterii de excludere din tratament– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții medicamentului. … – Insuficiență hepatică severă. … – Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană. … – Alăptare. … … V. … … 5.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 56 cod (B015D): DCI EPTACOG ALFA ACTIVATUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 56 cod (B015D): DCI EPTACOG ALFA ACTIVATUMDefiniția afecțiunii:Hemofilia congenitală este o afecțiune hematologică, caracterizată prin absența unuia dintre factorii coagulării: FVIII (hemofilie A) sau FIX (hemofilie B). Afectează aproape în exclusivitate numai sexul masculin și este întâlnită în toate clasele socio-economice, demografice sau etnice. în aproape o treime din cazurile de hemofilie nu există un istoric familial al bolii și se presupune că este datorată unei mutații genetice spontane.Apariția anticorpilor este una dintre cele mai serioase complicații ale terapiei de substituție la pacienții cu hemofilie congenitală.Inhibitorii apar cel mai frecvent la pacienții cu forme severe de boală și duc la creșterea mortalității și morbidității.Trombastenia Glanzmann este o tulburare genetică a receptorilor de suprafață a trombocitelor, GPIIb / IIIa (ITG αIIbꞵ3), fie calitativă, fie cantitativă, care are ca rezultat o agregare defectuoasă a trombocitelor și o retracție redusă a cheagului. Sângerarea mucocutanată spontană este frecventă și poate duce la episoade de sângerare letală.Stadializarea afecțiunii:Incidența inhibitorilor este de aproximativ 15 – 30% la pacienții cu hemofilie A, iar în hemofilia B incidența inhibitorilor este mai scăzută (aproximativ 5%). într-un studiu danez, mortalitatea pacienților cu hemofilie și inhibitori a fost de 5,3 ori mai mare decât cea a pacienților fară inhibitori. Fără acces la tratament, hemofilia este o afecțiune letală.Criterii de includere: (vârstă, sex, parametrii clinico-biologici etc.)NovoSeven(R) este indicat pentru tratamentul episoadelor de sângerare și pentru prevenirea sângerării legată de proceduri invazive sau intervenții chirurgicale la următoarele grupuri de pacienți:• pacienți cu hemofilie ereditară și valori ale inhibitorilor factorilor de coagulare VIII sau IX într-un titru > 5 UB• pacienți cu hemofilie dobândită, indifferent de varsta sau sex• pacienți cu trombastenie Glanzmann refractari la transfuzia de trombocite, in prezent sau in antecedente, sau in cazul in care concentratul trombocitar nu este disponibil cu ușurința … IV.Hemofilia A sau B cu inhibitori sau cu răspuns anamnestic crescutEpisoade de sângerări ușoare sau moderate (inclusiv tratamentul la domiciliu")Inițierea precoce a tratamentului s-a dovedit eficace în tratarea sângerărilor articulare ușoare sau moderate, musculare și cutaneo-mucoase. Se pot recomanda două regimuri de dozaj:– două până la trei injecții a câte 90 μg/kg administrate la intervale de trei ore; dacă este necesară continuarea tratamentului, poate fi administrată o doză suplimentară de 90 μg/kg; … – o singură injecție cu 270 μg/kg. … Durata tratamentului la domiciliu nu trebuie să depășească 24 de ore.Hemofilia dobândităDoze si intervalul dintre dozeNovoSeven trebuie administrat cât mai curând posibil după debutul sângerării. Doza inițială recomandată, administrată injectabil intravenos în bolus, este de 90 μg/kg. Intervalul inițial dintre doze trebuie să fie de 2 – 3 ore. Odată obținută hemostaza, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv, la fiecare 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. … c. … d. … … V. … VI. … – Nonresponderi … Inițierea precoce a tratamentului crește eficacitatea NovoSeven.– noncompliant – nu este cazul … … VII.PRESCRIPTORI– medici hematologi … – medici de specialitate cu competență în hematologie … – medici de specialitate anestezie și terapie intensivă … – medici pediatric … … … 6.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 60 cod (B01AF01): DCI RIVAROXABANUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 60 cod (B01AF01): DCI RIVAROXABANUMIndicații1.Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP), al emboliei pulmonare (EP), precum și prevenirea TVP recurente și a EP recurente. Această indicație, indiferent de localizare, se codifică la prescriere prin codul 490 (conform clasificării internaționale a maladiilor, revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală) – indicație ce face obiectul unui contract cost-volum; … 3. … II. … III.Modificarea schemei de tratament anticoagulant– De la anticoagulante parenterale la rivaroxabanum: aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent. Switch-ul terapeutic trebuie efectuat la momentul următoarei doze de anticoagulant parenteral; … – De la antagoniști ai vitaminei K la rivaroxabanum la pacienții tratați pentru prevenirea accidentului vascular cerebral: inițierea tratamentului cu rivaroxabanum trebuie efectuată după sistarea administrării de antivitamine K, atunci când valoarea INR este ≤ 3.0; … – De la antagoniști ai vitaminei K la rivaroxabanum la pacienții tratați pentru TVP, EP și prevenirea recurenței TVP, EP: inițierea tratamentului cu rivaroxabanum trebuie efectuată după sistarea administrării de antivitamine K, atunci când valoarea INR este ≤ 2.5; … – De la rivaroxabanum la antivitamine K – administrarea rivaroxabanum trebuie continuată cel puțin 2 zile după inițierea tratamentului cu antivitamine K, după care se determină INR iar administrarea concomitentă de rivaroxabanum și antivitamine K se continuă până la atingerea unui INR de ≥ 2. … … V.Indicația 2 – DCI Rivaroxabanum pentru tratamentul trombozei venoase profunde și al emboliei pulmonare și în prevenirea recurenței trombozei venoase profunde și a emboliei pulmonare la pacienții adulți.– Pentru tratamentul trombozei venoase profunde sau al emboliei pulmonare acute, doza recomandată de rivaroxabanum este de 15 mg (1 comprimat de 15 mg) administrată oral de două ori pe zi în primele 3 săptămâni, urmată de 20 mg o dată pe zi începând cu ziua 22, timp de minim 3 luni. Tratamentul de scurtă durată (de cel puțin 3 luni) este recomandat la pacienții cu TVP sau EP provocată de factori de risc tranzitori majori (intervenție chirurgicală majoră sau traumă recentă); … – La pacienții cu TVP sau EP provocată fară legătură cu factorii de risc tranzitorii majori, TVP sau EP neprovocat sau TVP sau EP recurentă în antecedente, trebuie luată în considerare o durată mai lungă a tratamentului, iar doza de rivaroxaban este de 20 mg (1 comprimat de 20 mg) o dată pe zi. … – La pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/min) sau severă (clearance-ul creatininei 15-29 ml/min) se aplică următoarele recomandări privind dozele pentru tratamentul TVP, tratamentul EP și prevenirea recurenței TVP și a EP: pacienții trebuie tratați cu 15 mg de două ori pe zi în primele 3 săptămâni. Dupa aceea, dacă doza recomandată este de 20 mg o dată pe zi și riscul de sângerare evaluat la pacienți depășește riscul recurenței TVP și a EP, trebuie luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg o dată pe zi la 15 mg o dată pe zi. Recomandarea de utilizare a 15 mg se bazează pe modelul FC și nu a fost evaluată în studiu clinic. … … VI.Prescriptori:– pentru indicația 1 : medici din specialitatea cardiologie, medicină internă, neurologie, geriatrie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară; continuarea tratamentului se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. … – pentru indicația 2: medici din specialitatea cardiologie, chirurgie vasculară, chirurgie cardiovasculară, medicină internă, pneumologie; continuarea tratamentului se poate face și de către medicul de familie în dozele și pe durata recomandată în scrisoarea medicală. … – pentru indicația 3: medici din specialitatea ortopedie și traumatologie. … … … 7.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 76 cod (C10AX14): DCI ALIROCUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 76 cod (C10AX14): DCI ALIROCUMABUMIndicații și criterii de includereAdulți (vârsta > 18 ani) cu hipercolesterolemie primară (familială heterozigotă și non-familială) și dislipidemie mixtă primarăDiagnosticul de hipercolesterolemie și dislipidemie mixtă primară se confirmă după excluderea cauzelor secundare pe baza tabloului clinic și explorărilor paraclinice, după caz: diabet zaharat cu deficit sever de insulină (profilul lipidic va fi reevaluat după optimizarea controlului glicemic), consum de alcool, sindrom nefrotic, boală cronică de rinichi în stadii avansate, hipotiroidism, ciroză biliară primitivă sau alte boli hepatice colestatice, utilizarea de medicamente cu potențial de inducere a unor dislipidemii secundare care se vor opri pentru excluderea lor drept cauză doar în măsura în care este posibil și bilanțul lipidic va fi reevaluat.Doze și mod de administrareDoza inițială uzuală de alirocumab este de 75 mg, administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni. La pacienții care necesită scăderi mai ample ale valorii LDL-colesterolului (> 60%), tratamentul poate fi inițiat cu o doză de 150 mg administrată subcutanat o dată la interval de 2 săptămâni, sau 300 mg o dată la interval 4 săptămâni (lunar).Valorile lipidelor pot fi evaluate după 4 până la 8 săptămâni de la inițierea sau ajustarea tratamentului, iar dozele pot fi ajustate corespunzător (crescute sau scăzute). Dacă este necesară scăderea suplimentară a valorilor LDL-colesterolului la pacienți tratați cu doze de 75 mg administrate o dată la interval de 2 săptămâni sau 300 mg o dată la interval de 4 săptămâni (lunar), doza poate fi ajustată până la doza maximă de 150 mg administrată o dată la interval de 2 săptămâni. Ținta de LDL-colesterol Indivizi cu cel puțin una din următoarele:• DZ cu afectare de organ țintă sau ≥ 3 FR majori sau DZ tip 1 și durata > 20 de ani• Hipercolesterolemie familială cu BCV sau alt FR major <55 mg dl si reducerea cu ≥ 50% din valoarea pre-tratamentcrescut Indivizi cu: <70 mg dl si reducerea cu ≥ 50% din valoarea pre-tratament • Hipercolesterolemie familială fără alt FR major• BRC moderată (RFGe = 30- 59 mL/min/1,73 mp) RCV • Pacienți cu DZ tineri (<35 ani în dz tip 1, < 50 2), cu durata 10 și fără fr adiționali <100 mg dl • SCORE <1%

Alirocumab se administrează sub formă de injecție subcutanată la nivelul coapsei, abdomenului sau regiunii superioare a brațului.Se recomandă alternarea locurilor de administrare a injecției la fiecare administrare. Alirocumab nu trebuie administrat injectabil în zone cu boli sau leziuni cutanate active, cum sunt arsuri solare, erupții cutanate, inflamații sau infecții cutanate. Nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente injectabile în același loc de administrare a injecției. … III.După stabilirea dozei optime de alirocumab, monitorizarea valorilor LDL colesterol-ului se va face inițial la 6 luni de la ultima ajustare, apoi anual. Se va reajusta (scădea) doza de alirocumab dacă valorile LDL colesterol scad sub 25 mg/dl. … IV. … V.Alirocumab trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală severă (rata de filtrare glomerulară <30 ml min 1,73 mp). … VI. … VII. … … 8.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 83 cod (G001C): DCI CABERGOLINUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 83 cod (G001C): DCI CABERGOLINUMCRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTUL CU CABERGOLINUM1.Pacienți cu prolactinoame certificate prin următoarele două criterii: adenoame hipofizare documentate CT sau RMN, fară sindrom de compresiune optochiasmatică și valori ale prolactinei serice > 100 ng/ml sau de > 4X valoarea sup. a normalului pentru sex. … B.Pacienți cu prolactinoame care au dovedit intoleranță (datorită reacțiilor adverse) la terapia cu bromocriptină. … D.Adenoamele cu secreție mixtă de GH și prolactină, dovedită prin imunohistochimie sau prin valori crescute ale prolactinei serice preoperator. … F.Pacienți cu sindrom de tija hipofizară și hiperprolactinemie, determinate de procese expansive (tumorale, infiltrative, vasculare) în regiunea hipotalamo-hipofizară sau postchirurgical sau posttraumatic. … H.Pacienți cu adenoame hipofizare nefunctionale, persistente si evolutive post chirurgie și/sau radioterapie. … … 2.Caracteristici clinice prolactinom (manifestări de hipogonadism, eventuale semne de compresie tumorală sau de insuficiență hipofizară), certificate obligatoriu de următoarele două criterii:a)Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau MRI, pentru localizare, raporturi cu structurile învecinate, dimensiuni: diametre. … … B.Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) obligatoriu prezente în dosarul pacientului pentru inițierea tratamentului cu cabergolinum:– Biochimie generală: glicemie, profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină … – Dozări hormonale: gonadotropi + Estradiol (sex feminin) sau gonadotropi + Testosteron 8-9 a. m. (sex masculin). … – În cazul macroprolactinoamelor și:• GH bazai sau IGF1, cortizol plasmatic bazai 8-9 a.m., fT4, TSH … – Ecografie cardiacă pentru excluderea valvulopatiei. … … 4.CRITERII DE PRIORITIZARE PENTRU PROTOCOLUL TRATAMENTULUI CU CABERGOLINUMPacienții eligibili vor fi prioritizați în funcție de vârstă (având prioritate cei tineri) și de:a.existența insuficienței hipofizare asociate; … c. … III.Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.Doza inițială este de 0,25- 0,5 mg /săptămână, administrate în două prize la interval de 3 zile, urmând să se crească progresiv în funcție de controlul simptomatologiei și al secreției tumorale până la o doză maximă de 3-4 mg/saptamana. Ocazional, la pacienți rezistenti dpdv al hiperprolactinemiei (lipsa normalizării prolactinemiei) si dimensiunilor tumorale (nu scad cu 50% in termen de 1 an), se poate creste progresiv doza pana la 11 mg/saptamana. (conform Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Endocrine Society Clinical Practice Guideline, 2011).În cazul prolactinomului, tratamentul cu cabergolinum poate fi întrerupt după minim 2 ani în care valorile prolactinei au fost în mod repetat normale cu condiția ca examenul RMN să constate dispariția prolactinomului sau persistența unui adenom hipofizar cu dimensiuni reduse cu > 50% față de cele inițiale, dar constante la cel puțin 3 examene RMN/CT efectuate la intervale de 6 luni. După întreruperea tratamentului se va determina valoarea prolactinei la 3 luni, reapariția valorilor patologice reprezentând indicație de reluare a tratamentului. Dacă valorile PRL se mențin în limite normale, se repetă peste alte 3 luni când se repetă și imagistica hipotalamo-hipofizară, pentru confirmarea aspectului staționar. Ulterior monitorizarea se va face anual sau la 2 ani.CRITERIILE DE EVALUARE A EFICACITĂȚII TERAPEUTICE URMĂRITE ÎN MONITORIZAREA PACIENȚILOR DIN PROGRAMUL TERAPEUTIC CU CABERGOLINUMReevaluările pentru monitorizarea pacienților din programul terapeutic cu cabergolină vor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog, numit mai jos medic evaluator.1.În primul an de tratament la 3, 6 și 12 luni pentru stabilirea dozei eficace de terapie și monitorizarea reacțiilor adverse la tratament.Evaluările vor cuprinde evaluarea simptomatologiei, dozarea valorilor prolactinei și în funcție de caz a celorlalți tropi hipofizari, ecografia utero-ovariană la femei și dozarea testosteronului la bărbați, pentru aprecierea funcției reproductive. … B.Criterii de eficacitate terapeutică pentru pacienții cu prolactinom:A.• Valori normale ale prolactinei … B.• Valori normale ale prolactinei … C.• Scăderea valorilor prolactinei dar fară normalizarea lor (cu menținerea lor ≤ 2 x normal) … … 3.• Valori ale PRL > 2 x normal• Neinfluentarea parametrilor hormonali in Boala Cushing (CLU, ACTH) cu minim 10% la 3 luni de la inițierea tratamentului … V.PRESCRIPTORIInițierea se face de către medicii endocrinologi, cu respectarea prevederilor prezentului protocol; continuarea se poate face si de către medicii de familie, pe baza scrisorii medicale, in dozele si pe durata recomandată in scrisoare.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 85 cod (G003N): DCI FOLLITROPINUM ALFA se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 85 cod (G003N): DCI FOLLITROPINUM ALFADefiniția afecțiunii:Infertilitate: absența concepției după un an de raporturi sexuale neprotejate.INDICAȚII ALE ADMINISTRĂRII DE GONADOTROPI ÎN FUNCȚIE DE CLASIFICAREA DISFUNCȚIILOR OVULATORII (OMS)OMS Grup I: Disfuncții hipotalamo-hipofizare, amenoree, fară producție de estrogeni endogeni. Nivel de prolactină normal.Nivel FSH scăzut, nivel LH scăzut (hipogonadism hipogonadotrop) … II.Indicațiile tratamentului:1.Infertilitate de cauză neexplicată … 3. … III.Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioada de tratament)Femei care nu au ovulatie si au cicluri menstruale neregulate sau nu au menstruație deloc Follitropinum alfa se administrează zilnic. Dacă există ciclu menstrual, tratamentul trebuie să înceapă în primele 7 zile ale ciclului.Când a fost obținut un răspuns optim, se administrează o singură injecție cu alt medicament (hCG) la 24 – 48 ore după ultima injecție cu follitropinum alfa. Se recomandă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG.Femei care nu au ovulatie, nu au menstruație deloc si au fost diagnosticate cu deficit de FSH/LH Follitropinum alfa se administrează zilnic simultan cu lutropina alfa injectabilă. Un protocol comun de administrare începe cu 75 – 150 UI lutropina alfa împreună cu 75 UI de lutropina alfa. în funcție de răspunsul individual, se poate crește doza de Follitropinum alfa cu 37,5 – 75 UI la un interval de 7 – 14 zile.Când răspunsul optim a fost obținut, trebuie administrată o singură injecție de hCG la 24 – 48 ore după ultima injecție de follitropinum alfa și lutropina alfa. Pacienta trebuie să aibă contact sexual în ziua respectivă și în ziua următoare administrării de hCG.Bărbați infertili cu deficite hormonaleHipogonadism hipogonadotrop – la minim 6 luni de la inițiere terapiei cu hCG cu lipsă de răspuns pe spermatogenezăSCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA SEXUL MASCULIN:Follitropinum alfa se prescrie, de obicei, în doze de 150 UI de 3 ori pe săptămână în combinație cu hCG timp de minimum 6 luni. Dacă nu răspund la tratament după această perioadă, tratamentul poate continua cel puțin 18 luni.SCHEMA DE TRATAMENT CU FOLLITROPINUM ALFA LA FEMEI:1.Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 7 a ciclului (endometru trilaminar 8 mm, foliculul dominant aprox. 14 mm) … Se menține doza de 75 – 150 UI FSH în zilele 8, 9 ale ciclului … 2.Administrare hCG 5000 – 10000 UI în ziua a 10 a cicluluiÎn cazul unui răspuns absent:Se crește doza de FSH cu 37,5 – 75 UI în zilele 8, 9, 10 ale ciclului … Administrare hCG 5000 – 10000 UI în ziua alia cicluluiÎn cazul unui răspuns absent:Se crește doza de FSH cu 37,5 – 75 UI în zilele 11, 12, 13 ale cicluluiÎn cazul unui răspuns prezent:Monitorizare: ecografie transvaginală în ziua 14 a ciclului (endometru trilaminar 11 mm, foliculul dominant aprox. 17 mm)Dacă nu s-a obținut un răspuns optim, tratamentul poate fi întrerupt.Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor la o doză de FSH mai mică decât cel anterior … V.Anamneza ambilor parteneri:1.Antecedente medicale familiale: afecțiuni genetice, afecțiuni maligne … 3.Anamneză specifică partenerului masculin: ocupația (sedentarism, iradiere, mediu toxic), infecții (orhite, epididimite, tuberculoză, boli venerice), consum de medicamente (chimioterapie, antihipertensive, sulfasalazina, alcool, nicotină), funcția sexuală (frecvența coitului, erecție/ejaculare) … … b.Depistarea apariției situațiilor care pot afecta negativ utilizarea unei anumite scheme de tratament … Parametrii paraclinici:1.Investigații generale:– Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare sâni, palpare abdomen, examenul pelvisului … – Hemoleucograma … – Grupa sanguină … – Screening pentru Hepatita B și HIV … – Frotiu cervico-vaginal … – Mamografie după vârsta de 35 – 40 ani … – Testarea imunității la rubeolă, eventual varicelă … – Profil hormonal bazai: FSH, Estradiol în ziua a 3-a a ciclului … – Monitorizarea ovulației … – Ecografie genitală … … B.INVESTIGAREA PARTENERULUI MASCULINInvestigații generale– Examen clinic general: înălțime, greutate, palpare abdomen, examenul genital – volum testicular, pilozitate … – Hemoleucograma … – Grupa sanguină … – Screening pentru Hepatita B și HIV … – Spermocultură … – Profil hormonal bazai: FSH, LH, testosteron … – Ecografic testiculară prostată … – PSA … – Funcție heaptică, glicemie, sideremie transaminaze … – Spermogramă – înainte de inițiere … Ecografie transvaginalăPeriodicitate: în ziua 2, 7, 10, 14 a ciclului• Se recomandă raport sexual la 24 și 48 ore după administrarea de hCG*) Ecografia transvaginală este suficiență pentru luarea deciziilor legate de schemele de tratament în 88% din cazurievaluarea dezvoltării endometrului (se estimează o grosime minimă de 8 mm la momentul ovulației) … b. … Analize hormonale:– Dozare de Estradiol în ziua 2, 7 și 14: se estimează 150 – 200 pg/ml pentru un folicul evolutiv … – Dozare de Progesteron în ziua 21 – 23: nivelul ideal > 1 ng/ml (1650 – 3300 pmol/1) … Analize hormonale suplimentare:– Determinarea pick-ului LH de seric/urinar în ziua 8-9 (dacă LH > 10 UI/1 șansa de succes este redusă) … – Temperatura bazală … Prezența mai mult de 3 foliculi preovulatorii cu dimensiuni de peste 14 mm diametru.EVALUAREA FORMELOR CLINICE ALE SINDROMULUI DE HIPERSTIMULARE OVARIANĂ:Conduită terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator … – hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei … – evitarea eforturilor și a raportului sexual … – administrare de analgetice orale … Conduită terapeutică:– tratament conservator, simptomatic, ambulator … – hidratare, măsurarea greutății și urmărirea diurezei … – evitarea eforturilor și a raportului sexual … – administrare de analgetice orale … Conduită terapeutică:– spitalizare, monitorizare clinică și paraclinică … – reechilibrare hidroelectrolitică … – administrare de albumină și heparină … – prudență deosebită în administrarea de diuretice … – paracenteză, toracocenteză … … 3. … 4.MONITORIZAREA DIN TIMPUL TRATAMENTULUI SEX MASCULIN:– Spermogramă … – ±Spermocultură … – Testosteron … … VI.Reacții adverse:Hipersensibilitate la gonadotrofine sau oricare dintre excipienți … 2.Sarcina și alăptarea … 4.Reluare tratament (condiții) – doar pentru afecțiunile în care există prescriere pe o durată de timp limitatăÎn cazul lipsei de răspuns la tratamentul cu gonadotropi sau a unui răspuns excesiv sau a întreruperii tratamentului de către medicul specialist în cazul apariției unei reacții adverse, tratamentul cu follitropinum alfa este reluat la următorul ciclu de tratament. … VIII.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 96 cod (H011Q): DCI SOMATROPINUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 96 cod (H011Q): DCI SOMATROPINUMDefiniția afecțiuniiSindromul Prader-Willi (SPW, OMIM #176270) este o afecțiune genetică rară caracterizată prin hipotonie și tulburări de alimentație neonatale, ulterior cu hiperfagie și obezitate progresivă, hipogonadism, talie finală adultă mică, și tulburări cognitive și de comportament.Scopul tratamentului cu somatropinum la persoanele cu sindrom Prader-Willi este îmbunătățirea creșterii lineare în copilărie, atingerea taliei ținte finale și îmbunătățirea compoziției corporale. Dacă se inițiază terapie cu somatropinum, se recomandă continuarea ei cât timp beneficiile depășesc riscurile.DiagnosticDiagnosticul sindromului Prader-Willi este confirmat prin testare genetică citogenetică sau moleculară. Panelul de diagnostic genetic pentru SPW se poate realiza prin efectuarea cariotipului, a studiilor de metilare, tehnica FISH și respectiv a probelor ADN microsatelit, efectuate în mod secvențial. … III. Măsuri specifice Auxologie – înălțime, greutate, indice de masă corporală, circumferință abdominală, ± pliuri cutanate, status pubertarFuncție tiroidiană – TSH, FT4Ax GH-IGF1 – determinare IGF 1, teste stimulare GH (obligatorii la pacienții adulți), la copii ele NU sunt considerate esențiale în luarea deciziei de tratament cu rhGHEvaluare risc cardio-vascular – colesterol total, trigliceride, HDL colesterol, LDL colesterol± Evaluare compoziție corporală – DXA sau bioimpedanță Testare genetică Evaluare nutrițională (pediatru/endocrinolog/diabetolog/dietetician)Evaluare compoziție dietă Controlul alimentelor disponibilepediatricăFizioterapie – la nevoie Evaluare pentru tulburări respirație în somn, sforăit, vegetații adenoide PneumologieStudiu polisomnografie Radiografie coloană vertebrală – evaluare risc scoliozăVârsta de inițiere – minim 2 ani, preferabil înainte de instalarea obezității; în cazuri individualizate se poate iniția încă din perioada de sugar, dar nu mai devreme de 3 luni. … IV.În perioada de tranziție – 0,1 – 0,2 mg/zi, în funcție de prezența edemelor, tratament și sensibilitate anterioare la rhGH, utilizare concomitentă de preparate orale cu estrogeni. Ajustarea dozelor se va face în funcție de răspunsul clinic și biochimic (nivel de 1GF1). Pentru IGF1 nu se recomandă depășirea nivelului superior al intervalului de referință pentru laboratorul folosit.Această indicație se codifica la prescriere 858MonitorizarePe tot parcursul terapiei se va evalua periodic raportul risc/beneficiu; se vor avea în vedere ameliorarea deficitului statural, îmbunătățirea compoziției corporale, creșterea calității vieții, raportate la apariția/agravarea comorbidităților și/sau apariția efectelor adverse.• în primele 4-6 săptămâni la copiii cu vârsta sub 2 ani sau cu apnee moderatăCriterii de întrerupere a terapiei:– Apneea de somn severă … – Epifizioliza … – Apariția crizelor comițiale … – Dezvoltarea unei neoplazii … – Oricare din contraindicațiile inițierii terapiei. … … VI. … VII. … … 11.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 99 cod (H05AA02): DCI TERIPARATIDUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 99 cod (H05AA02): DCI TERIPARATIDUMCriterii de includere în tratamentul cu TeriparatidumTratamentul cu Teriparatidum poate fi inițiat și menținut pe o perioadă de maxim 24 de luni la femei în postmenopauză sau bărbați peste 50 de ani care se încadrează în una din următoarele situații:1. … 2.Riscul crescut de fractură se definește conform stratificării actuale a acestui risc, metoda actuală de selectare a pacienților pentru intervenția terapeutică (vezi si Protocol terapeutic corespunzător – Osteoporoza) la pacienții care au oricare din următoarele:– fractură de fragilitate in antecedente … – scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS … – scor T intre -1 și -2,5 DS și probabilitate mare de fractura prin calcularea FRAX-ului (vezi anexa 1) … … 2.2. … … 3.Pacienții cu risc crescut de fractură la care tratamentul antiresorbtiv este contraindicat sau necesită a fi întrerupt datorită reacțiilor adverse. Pentru definiția riscului crescut de fractură vezi punctul 2. … +
Anexa nr. 1(ani) PROBABILITATE FOARTE CRESCUTĂ DE FRACTURĂ BAZATĂ PE FRAX 50-54 7 7.1 60-64 10,5 10 70-74 14,4 13 80-84 16,8 12

Criterii de excludere din tratamentul cu Teriparatidum1.Lipsa de răspuns la tratamentul cu Teriparatidum definită prin:– apariția unei fracturi de fragilitate după minim 12 luni de la inițierea tratamentului; … – pierderea de masă osoasă de cel puțin 5% la coloana vertebrală lombară și respectiv 4% la nivelul colului femural documentată prin evaluări seriate DXA* (la același aparat, în același loc) măsurat la minim 12 luni de la inițierea terapiei. … … 3.Pacienți cu contraindicații conform rezumatului caracteristicilor produsului (RCP), respectiv:– copii și adolescenți (cu vârsta sub 18 ani) sau la adulți tineri cu cartilaje epifizare deschise; … – hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; … – sarcina și alăptarea; … – hipercalcemie preexistentă; … – hiperparatiroidismul; … – insuficiență renală severă; … – boli osoase metabolice (incluzând hiperparatiroidismul și boala osoasă Paget), altele decât osteoporoza primară sau osteoporoza indusă de tratamentul cu glucocorticoizi; … – creșteri inexplicabile ale fosfatazei alcaline; … – radioterapie scheletală anterioară sau radioterapie prin implant; … – pacienții cu tumori maligne osoase sau metastaze osoase. … … … III. … IV.MONITORIZAREa)Raportul complet al evaluării clinice efectuată de medicul specialist endocrinolog; … 2.Imagistica – pentru documentarea diagnosticului de fractură vertebrală (radiografie simplă, morfometrie vertebrală pe scanare DXA, RMN, CT); … 4.Tratament anterior pentru osteoporoză dacă este cazul; … 6.Reevaluare la 12, respectiv 24 luni:1.Evaluare morfometrică (prin aceeași metodă ca și prima dată); … 3.Evaluare biochimică:– fosfatază alcalină; … – calcemie; … – 250H vitamina D; … – osteocalcină, cross-laps. … … … NOTA:• Medicul care prescrie va face evaluare periodică clinică și biochimică la 3, 6, 9 luni în funcție de caz, cu supravegherea toleranței terapiei și asigurarea complianței, pacientul trebuind să prezinte pen-urile folosite, dovadă a complianței la tratament.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 100 cod (J001G): DCI IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂ se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 100 cod (J001G): DCI IMUNOGLOBULINA NORMALĂ PENTRU ADMINISTRARE INTRAVASCULARĂIndicații: boli neurologice degenerative/inflamator-imuneI.Tratament:Doza: 1 – 2 g/kg corp/cură Durata curei: 2-5 zile Repetiția curelor la 4 – 6 săptămâni … II.Tratament:Doza: 2 g/kg corp/cură Durata curei: 5 zile … III.Indicații: Imunodeficiențele primareI.Imunodeficiențe cu afectarea producerii de anticorpi; exemple:– Agamaglobulinemie … – Imunodeficiență comună variabilă … – Sindroame hiper IgM … – Deficit simptomatic de subclase de IgG* care nu răspunde la antibioterapia profilactică* Necesită documentarea lipsei de răspuns la vaccin polizaharidic (anti-pneumococic neconjugat, a se vedea mai jos) și/sau proteic (tetanic, difteric) … – Hipogamaglobulinemie tranzitorie simptomatică a micii copilării****** Durata recomandată a tratamentului este de 1 an; ulterior, dozele se vor spația (2 doze la 6 săptămâni, 2 doze la 8 săptămâni). Dacă situația o permite, tratamentul se va opri după aceasta perioadă.Imunodeficiențe combinate severe … 3.Imunodeficiențe sindromatice (de exemplu ataxie-telangiectazie, sindromul Wiskott-Aldrich, sindromul DiGeorge) … 5. … II.Dacă tratamentul cu Ig este totuși necesar, se va înlocui cu unul s.c. sau, dacă nu este posibil, cu un alt produs i.v.Tratament:– la începutul tratamentului, doza este 0.4-0.8 g/kgc la interval de 3-4 săptămâni; … – dozele ulterioare vor fi individualizate (mai mici/mai mari, mai rare/mai dese) pentru fiecare bolnav astfel încât nivelele de IgG înainte de administrare să se mențină în valori normale pentru vârstă și să fie liber de infecții.; … – doza va fi rotunjită la cel mai apropiat număr întreg de flacoane (se va folosi întotdeauna un număr întreg de flacoane !). … … IV.Pacientul trebuie să fie bine hidratat.Se vor respecta cu strictețe vitezele de infuzie precizate în prospect, în funcție și de toleranța pacientului.Administrarea de vaccinuri vii atenuate (ROR, varicelo-zosterian) trebuie amânată până la 8-10 luni de la încheierea tratamentului cu Ig i.v.Schimbarea terapieiSe va evita, pe cât posibil, schimbarea produsului, dacă acesta este eficient și nu produce efecte adverse la acel pacient. … VI. … VII. … VIII.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 116 cod (J06BA01): DCI IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 116 cod (J06BA01): DCI IMUNOGLOBULINA UMANĂ NORMALĂ• imunodeficiență comună variabilă (IDCV)• deficite de subclasă IgG … • imunodeficiență comună variabilă (IDCV)• deficite de subclasă IgG cu infecții recurente … Administrarea subcutanată a imunoglobulinei este recomandată la pacienții care:– au prezentat reacții adverse severe la administrarea intravenoasă … – au abord venos dificil … – administrarea intravasculară oferă fluctuații mari ale nivelelor serice de imunoglobulină, și în consecință prezintă infecții frecvente și/sau necesită administrare mai frecventă … – prezintă manifestări clinice care fac dificilă deplasarea la spital … – au o profesie sau un regim de viață care nu permite prezența lunară la spital pentru administrarea intravasculară … – solicită această cale de administrare … Eligibilitatea pacientuluiPacientul sau cel care îngrijește pacientul trebuie să fie capabil din punct de vedere fizic și psihologic să administreze imunoglobulina subcutanată (IgSC sau FSCIg).Pentru aceasta, pacientul/îngrijitorul trebuie:– Să înțeleagă și să respecte importanța depozitării și manipulării corecte a medicamentului … – Să înțeleagă și să respecte care este echipamentul necesar pentru transportul IgSC sau FSCIg … – Să deprindă modul de utilizare a materialelor consumabile (ace, catetere, seringi) … – Să știe să aleagă locul corect pentru administrare și să efectueze corect administrarea IgSC sau FSCIg … – Să înțeleagă corect doza care trebuie administrată … – Să respecte regulile de asepsie … – Să știe să insere acul, să verifice prezența sângelui și ce trebuie făcut în acest caz … – Să noteze informațiile legate de administrare (doza, locul de administrare și numărul acestora, timp de administrare) … – Să înțeleagă metoda “împingerii” ca metodă alternativă în cazul în care pompa nu poate fi folosită … – Să știe ce efecte adverse pot apărea și ce trebuie făcut în cazul apariției lor … – Să înțeleagă importanța notării și raportării efectelor adverse legate de tratament … – Să revină la timp în clinică pentru evaluare și pentru a-și ridica prescripția medicală ce se va elibera prin farmacia unității sanitare prin care se derulează programul … Încetarea administrării IgSC și FSCIg– la cererea pacientului/tutorelui legal … – pacient necompliant … – evoluție nefavorabilă a bolii în ciuda administrării corecte … – reacții severe la locul de administrare … – reacție de hipersensibilitate severă la substanța activă, hialuronidază (Hyqvia) sau oricare dintre excipienți … – oricare dintre situațiile care contraindică administrarea de IgSC și FSCIg … TRATAMENT:Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat sub supravegherea unui medic cu experiență în tratamentul imunodeficienței.Scheme de administrareDoza recomandată de imunoglobulină este de 0,4-0,8 g/kg/lună și va fi individualizată și adaptată pentru fiecare pacient în funcție de răspunsul farmacocinetic și clinic, astfel încât pacientul să fie liber de infecții.A.Doza săptămânală dc IgSC sau FSCIg este identică cu 1/3 din doza de Ig administrată pe cale intravenoasă dacă aceasta se administra la un interval de 3 săptămâni și respectiv 1/4 din doza de Ig administrată pe cale intravenoasă dacă aceasta se administra la un interval de 4 săptămâni.Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, Cutaquig)Doza lunară de imunoglobulină administrată anterior intravenos se va divide în patru și se va administra săptămânal.Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat facilitat (HyQvia)HyQvia este disponibil ca o unitate cu două flacoane, conținând un flacon cu imunoglobulină umană normală (imunoglobulină 10% sau Ig 10%) și un flacon cu hialuronidază umană recombinantă (rHuPH20). … Cantitatea de hialuronidază umană recombinantă care trebuie injectată depinde de doza de imunoglobulină care se administrează iar echivalențele dintre acestea sunt prezentate în Tabelul 1. Hialuronidaza umană recombinantă Volum (ml) Volum (ml) 2,5 2,5 50 10 10 200 30

Tabelul 2. Inițierea administrării de Ig HyQvia pentru regimul de 3 săptămâni

Procentul din doza Finală 25% 50% Nu se administrează 75% Nu se administrează Nu se administrează 100%După perioada de inițiere se continuă administrarea de HyQvia la un interval de 3 și respectiv 4 săptămâni în funcție de regimul ales.Dacă pacientul este nou-diagnosticat și optează pentru administrarea subcutanată a imunoglobulinei, aceasta se va face astfel:a)Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat facilitat (HyQvia)Se va face similar cu trecerea de la administrarea intravenoasă (Tabelele 1, 2 și 3)Dacă pacientul este în tratament cu imunoglobulină de administrare subcutanată și optează pentru alt tip de imunoglobulină de administrare subcutanată, administrarea acesteia se va face astfel:a) … b)În ultimul trimestru de sarcină, sunt necesare doze mai mari de Ig datorită trecerii transplacentare și creșterii în greutate a gravidei.Preparate de imunoglobulină care se administrează subcutanat simplu (Gammanorm, Cutaquig)– Perfuzia subcutanată se realizează cu ajutorul pompei de perfuzare … – doza poate fi administrată în mai multe locuri concomitent, volumul maxim per site fiind de maxim 25 ml înainte de a 10-a infuzie. După a 10-a infuzie, volumul /site poate fi crescut gradual până la maxim 35ml/site în funcție de toleranța pacientului. … – viteza inițială de perfuzare este de 10 ml (copil) -15 ml (adult) /oră / site … – viteza de perfuzare poate fi crescută treptat cu câte 1 -2 ml/oră/ site, la interval de trei până la patru săptămâni în funcție de toleranța pacientului. Viteza maximă de administrare, dacă este tolerată, este de lOOml/ora pentru toate site-urile la un loc. … – viteza de administrare recomandată trebuie respectată cu strictețe. … – când se administrează doze mari, se recomandă administrarea de doze divizate, în mai multe locuri … – dimensiunea acelor folosite depinde de vârstă și de grosimea țesutului adipos, variind de la un diametru de 24-27 și o lungime de 4-6mm pentru sugari, la un diametru de 23-25 și o lungime de 9-15mm în cazul adulților. … … b)Apoi la un interval de 10 minute de la injectarea hialuronidazei se administrează imunoglobulina prin perfuzie subcutanată cu ajutorul pompei de perfuzare.Tabelul 4. Un singur loc (site) de administrare și greutate sub 40 kg

Următoarele infuzii

Viteza în ml/oră/site

10

10

10

10

40

40

Restul infuziei

160Tabelul 5. Un singur loc (site) de administrare și greutate peste 40 kg Următoarele infuzii Viteza în ml/oră/site 10 10 30 10 120 120 Restul infuziei 300Tabelul 6. Două locuri (site-uri) de administrare și greutate sub 40 kg Următoarele infuzii Viteza în ml/oră/site 10 20 20 10 80 80 Restul infuziei 320Tabelul 7. Două locuri (site-uri) de administrare și greutate peste 40 kg Următoarele infuzii Viteza în ml/oră/site 10 20 60 10 240 240 Restul infuziei 600Dacă pacientul a prezentat la o administrare anterioară o reacție adversă, monitorizarea parametrilor menționați se va face mai frecvent.Locul de administrarePentru IgSC de administrare subcutanată simplă (Gammanorm, CutaQuig), cel mai frecvent loc de administrare a IgSC este regiunea periombilicală, la distanță de cel puțin 5 cm de ombilic. De asemenea se poate administra la nivelul coapselor sau brațelor. (Figura 1)În cursul sarcinii, se recomandă evitarea administrării la nivelul abdomenului, cel mai frecvent folosit loc de infuzie fiind coapsele. Figura 2. Locuri de infuzie a imunoglobulinei de administrare subcutanată facilitată (HyQvia) Conținutul în sodiu 60mg/24 ml 33mg/48ml sau 13,8mg/20ml Hialuronidaza Imunoglobulina – Evaluați alergia la leucoplast – utilizați leucoplast hipoalergenic– Evaluați lumgimea acului – dacă este prea scurt infuzia se realizează intradermic– Reduceți viteza de infuzie sau volumul per site– Schimbați locul de infuzie Scurgere la locul de injectare– Evaluați locul de inserție – dacă este într-o arie supusă mișcărilor, schimbați locul– Evaluați volumul de infuzie – reduceți volumul per site Disconfort extrem datorat acului– Asigurați-vă că acul a fost inserat “uscat”, astfel încât să nu ajungă Ig în stratul intradermic Timp de infuzie prea lung– Stabiliți volumul/site, viteza de infuzie, numărul de site-uri Refluarea sângelui ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII:– Administrarea accidentală într-un vas sanguin poate determina apariția șocului. … – Imunoglobulina umană normală nu asigură protecție împotriva hepatitei A. … – Administrarea de vaccinuri cu virusuri vii atenuate.• Administrarea de imunoglobulină umană normală poate diminua eficacitatea vaccinurilor cu virus viu atenuat, cum sunt vaccinurile împotriva rujeolei, rubeolei, parotiditei epidemice și varicelei, pentru o perioadă între 6 săptămâni și 3 luni.• În cazul rujeolei, această perioadă de diminuare a eficacității vaccinului poate persista până la un an; ca urmare, la pacienții cărora li se administrează vaccin rujeolic trebuie să se verifice titrul anticorpilor. … Copii și adolescențiNu există atenționări sau precauții specifice sau suplimentare pentru copii și adolescenți.Fertilitatea, sarcina și alăptareaSarcinaSiguranța utilizării imunoglobulinelor subcutanate în timpul sarcinii nu a fost stabilită prin studii clinice controlate; Experiența clinică cu imunoglobuline sugerează că nu sunt de așteptat efecte nocive asupra evoluției sarcinii, fătului sau nou-născutului.AlăptareaImunoglobulinele sunt secretate în lapte și pot contribui la protejarea nou-născutului împotriva microorganismelor patogene cu poartă de intrare la nivelul mucoaselor.FertilitateaExperiența clinică privind utilizarea imunoglobulinelor arată că nu se preconizează efecte nocive asupra fertilității.REACȚII ADVERSE:Reacțiile adverse la imunoglobulina umană normală sunt rare.În cazul apariției de reacții adverse severe, administrarea perfuziei trebuie întreruptă și trebuie inițiat un tratament corespunzător.• toți ceilalți pacienți trebuie monitorizați timp de cel puțin 20 minute după administrare.Reacțiile de hipersensibilitate:– Reacțiile reale de hipersensibilitate sunt rare; pot apărea în cazurile foarte rare de deficit de IgA cu anticorpi anti-IgA, fiind necesar ca acești pacienți să fie tratați cu precauție. … – În cazuri rare, imunoglobulina umană normală poate determina o scădere a tensiunii arteriale cu reacție anafilactică, chiar și la pacienți care au tolerat anterior tratamentul cu imunoglobulină umană normală; suspicionarea unor reacții de tip alergic sau anafilactic (erupții, prurit, urticarie generalizată, constricție toracică, wheezing și hipotensiune arterială) impune întreruperea imediată a administrării; în caz de șoc, va fi aplicat tratamentul medical standard. … – În funcție de severitatea reacțiilor asociate și practica medicală, administrarea unei premedicații poate preveni apariția acestui tip de reacții. … Tromboembolism.– Au fost observate evenimente tromboembolice arteriale și venoase (infarct miocardic, accidente vasculare cerebrale, tromboze venoase profunde și embolii pulmonare) asociate cu administrarea de imunoglobuline. … – La pacienții cu factori cunoscuți de risc pentru evenimente trombotice (vârstă înaintată, hipertensiune arterială, diabet zaharat și antecedente de maladii vasculare sau episoade trombotice, tulburări trombofilice ereditare sau dobândite, perioade prelungite de imobilizare, hipovolemie severă, maladii care cresc vâscozitatea sângelui) trebuie să fie luate măsuri de precauție. … – Pacienții trebuie informați cu privire la primele simptome ale evenimentelor tromboembolice: dispnee, dureri, edem la nivelul membrelor, semne de focalizare neurologică și dureri toracice și trebuie sfătuiți să ia imediat legătura cu medicul, în cazul apariției acestor simptome. … – Pacienții trebuie hidratați suficient, înainte de administrarea imunoglobulinelor. … Tabelul 10. Managementul efectelor adverse la domiciliu Reacție Acțiune 2Tumefacție largă și roșeață la locul de inserție Ia Paracetamol sau un antialergic dacă așa ai fost instruit Moderată Oprește infuzia pentru 30 de minuteReîncepe administrarea după dispariția efectelor adverse.Durere toracică, dificultate în respirație, wheezing, prurit sever sau dacă oricare dintre simptomele ușoare sau moderate menționate anterior se agraveazăSună la 112 pentru a primi ajutor urgent Sună medicul tău sau asistenta ta cât mai repede … 14.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 137 cod (L01XC02): DCI RITUXIMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: + Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 137 cod (L01XC02): DCI RITUXIMABUM (ORIGINAL ȘI BIOSIMILAR)INTRODUCERE1.1.Țintele antigenice principale pentru ANCA sunt proteinaza 3 (PR3) cu aspect citoplasmatic (c- ANCA) și mieloperoxidaza (MPO) cu aspect perinuclear (p-ANCA) la imunofluorescență indirectă (IFI), aceste antigene fiind prezente în granulele neutrofilelor și în lizozomii macrofagelor, activarea lor prin autoanticorpi specifici inducând activarea celulară și distrucția peretelui vascular. Alte proteine intracelulare neutrofilice care pot fi ținte pentru ANCA sunt reprezentate de elastaza, cathepsina G, lactoferina și lizozimul.Există frecvențe diferite a PR3-ANCA și MPO-ANCA în diferitele tipuri de vasculite ANCA pozitive. Astfel, 65% dintre pacienții cu GPA au PR3-ANCA și 20% au MPO-ANCA. Date recente arată că factori genetici, factori de mediu, cum sunt infecțiile bacteriene, virale, parazitare, medicamente (ex. propiltiouracil) și siliciu au fost implicați în pozitivitatea ANCA.EpidemiologieVasculitele ANCA pozitive sunt boli rare, dar foarte severe, ele fiind asociate cu morbiditate și mortalitate crescute secundare evoluției ciclice cu remisiuni și recăderi și reacțiilor adverse secundare medicației utilizate. Fără tratament, vasculitele ANCA pozitive sunt fatale în 90% dintre cazuri, în cadrul grupului vasculitelor ANCA pozitive, GPA și PAM sunt cele mai frecvente (90%), GEPA fiind cea mai rară (10%) și, din acest motiv, deși preocupările terapeutice sunt mai consistente în formele frecvente, abordările terapeutice sunt identice. Ratele de incidență anuală pentru GPA, PAM și GEPA sunt respectiv 2,1 – 14,4, 2,4 – 10,1 și 0,5 – 3,7/milion, prevalența vasculitelor ANCA pozitive fiind de 46 – 184/milion. Ratele de supraviețuire la 5 ani pentru GPA, PAM și GEPA sunt estimate a fi respectiv 74 – 91%, 45 – 76% și 60 – 97%.DIAGNOSTIC/EVALUARE11.1.Diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive se bazează pe identificarea ANCA fie prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c-ANCA) sau de tip perinuclear (p-ANCA), sau prin metoda ELISA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în asociere cu variate simptome/semne clinice și investigații paraclinice inclusiv de tip imagistic evocatoare pentru diagnosticul pozitiv al acestui grup de boli. Biopsia tisulară (renală, pulmonară, cutanată, sinusală etc.) cu identificarea glomerulonefritei pauci-imune sau vasculitei necrotice a vaselor mici sau medii cu sau fară evidențiere de granuloame peri sau extravasculare reprezintă "standardul de aur" în diagnosticul pozitiv al vasculitelor ANCA pozitive.Evaluare– Evaluarea vasculitelor ANCA pozitive implică evaluarea activității bolii, evaluarea afectării structurale a diverselor organe și sisteme afectate și evaluarea stării de sănătate. … – Evaluarea activității bolii în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS), versiunea 3, care cuprinde 9 domenii cu 56 elemente (v. Anexa 1). Scorul BVAS variază de la 0 la 56, scorurile cele mai mari indicând boală activă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puțin activă. … – Evaluarea afectării structurale în vasculitele ANCA pozitive se bazează pe Vascular Damage Index (VDI) care cuprinde 11 domenii cu 64 de elemente (v. Anexa 2). Scorul VDI variază de la 0 la 64, scorurile cele mai mari indicând boală distructivă sever, pe când scorurile mai mici indică boală mai puțin distructivă, fară a putea discerne între manifestările structurale produse de vasculită sau de toxicitatea medicamentoasă. … – Evaluarea stării de sănătate se bazează pe EQ-5D-3L (v. Anexa 3). … … … III.Principii terapeuticeAvând în vedere caracterul intens distructiv al leziunilor tisulare care caracterizează acest grup de boli este important de subliniat faptul că toate formele de boală necesită tratament, selecția terapiilor fiind făcută în funcție de forma de boală, terapiile anterioare, complicațiile induse de boală sau de tratament și caracteristicile individuale ale pacientului.Având în vedere prevalența crescută a GPA și a PAM versus GEPA, în ciuda suprapunerii elementelor clinice, caracteristicilor histologice și a posibilităților evolutive, eforturile terapeutice sunt actualmente concentrate asupra primelor 2 forme de vasculite integrate în grupul vasculitelor ANCA pozitive.Selecția terapiei imunosupresoare sau biologice de inducție a remisiunii se bazează pe forma clinică de boală; astfel, pacienții cu boală amenințătoare de organ se tratează cu CF sau RTX, la care se asociază plasmafereză în situația pacienților cu manifestări amenințătoare de viață (insuficiență renală rapid progresivă, hemoragie pulmonară), pe când pacienții fară boală amenințătoare de organ se tratează cu metotrexat (MTX) sau micofenolat mofetil (MFM) în asociere cu glucocorticoizii în schema prezentată anterior.– terapia de menținere a remisiunii cu durată de aproximativ 2 – 3 ani efectuată cu scopul de a menține inhibiția inflamației organelor și sistemelor afectate în vederea diminuării "damage-ului" tisular indus de boală sau de tratament, se realizează cu imunosupresoare sau biologice (RTX) selecționate după tipul de medicament cu care s-a realizat inducția remisiunii: astfel, pacienții la care remisiunea s-a obținut cu CF și glucocorticoizi pot fi trecuți pe azatioprină (AZA) sau metotrexat (MTX), pacienții la care remisiunea s-a obținut cu RTX și glucocorticoizi pot fi trecuți pe RTX. … … III.2.Actualmente, în conformitate cu studiile internaționale controlate, RTX este indicat atât în terapia de inducție a remisiunii cât și în terapia de menținere a remisiunii la pacienții cu granulomatoză cu poliangiită (GPA) și poliangiita microscopică (PAM) sever active.Criteriile de includere a pacienților cu GPA și PAM în tratamentul cu RTX (original și biosimilar)Pentru includerea unui pacient cu GPA sau PAM în terapia biologică cu RTX (original și biosimilar) este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:1.confirmarea diagnosticului de vasculită ANCA pozitivă:– pozitivitate pentru ANCA prin IFI pe substrat neutrofilic, de tip citoplasmatic (c- ANCA) sau de tip perinuclear (p-ANCA) sau prin metoda EL1SA de tip PR3-ANCA sau de tip MPO-ANCA în orice titru anormal (peste valoarea de referință a laboratorului), cu documentație doveditoare, evaluare efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu RTX; … – combinație de simptome/semne și teste paraclinice caracteristice pentru diagnosticul pozitiv de GPA și PAM cu documentație doveditoare, evaluare efectuată cu maximum 30 de zile înainte de indicarea terapiei cu RTX;Pentru pacienții cu GPA se utilizează criteriile ACR de clasificare a bolii din 1990 (v. Anexa4).confirmarea gradului de activitate al bolii:– forme sever active de GPA și PAM de tip boală amenințătoare de organ sau boală amenințătoare de viață (afectare renală severă și progresivă; afectare pulmonară severă și progresivă inclusiv hemoragie alveolară; afectare gastrointestinal cardiacă, nervoasă și oculară severă și progresivă; orice manifestare considerată destul de severă ca să necesite tratament de inducție a remisiunii) cu BVAS ≥ 3. … – asociate cu una dintre următoarele condiții: … … 4. … 5. … 6. … 7. … 8. … III.2.2.TuberculozaÎnaintea inițierii terapiei biologice cu RTX în vasculitele ANCA pozitive se va evalua riscul pacientului de a dezvolta o reactivare a unei tuberculoze latente, în condițiile în care este cunoscută imunodepresia acestor pacienți indusă de boală sau tratamente. Evaluarea riscului de tuberculoză va cuprinde: anamneză, examen clinic, radiografie pulmonară și teste de tip IGRA (interferon-gamma release assays): QuantiFERON TB Gold sau testul cutanat la tuberculină (TCT). Pentru pacienții testați pozitiv la QuantiFERON sau la TCT (TCT ≥ 5 mm) se indică consult pneumologic în vederea chimioprofilaxiei (efectuată sub supravegherea medicului pneumolog; terapia biologică se poate iniția după minimum o lună de tratament profilactic, numai cu avizul expres al medicului pneumolog). Numai la pacienții care au avut teste inițiale negative, se recomandă repetarea periodică a screening- ului pentru reactivarea tuberculozei (inclusiv testul QuantiFERON sau TCT), în caz de necesitate dar nu mai rar de un an (la reevaluare se va folosi același test care a fost folosit inițial).Hepatitele viraleȚinând cont de riscul crescut al reactivării infecțiilor cu virusuri hepatitice B și C, care pot îmbrăca forme fulminante, deseori letale, este imperios necesar ca înaintea inițierii terapiei biologice la pacienții cu vasculite ANCA pozitive să se efectueze screeningul infecțiilor cronice cu virusurile hepatitice B și C. Markerii serologici virali care trebuie obligatoriu solicitați alături de transaminase hepatice înainte de inițierea unei terapii biologice sunt pentru virusul hepatitic B (VHB): antigen HBs, anticorpi anti-HBs, anticorpi anti-HBc (IgG); pentru virusul hepatitic C (VHC): anticorpi anti-VHC. Decizia de inițiere a terapiei biologice la cei cu markeri virali pozitivi impune avizul explicit al medicului specialist în boli infecțioase sau gastroenterologie, care va efectua o evaluare completă (hepatică și virusologică) a pacientului și va recomanda măsurile profilactice care se impun, stabilind momentul când terapia biologică poate fi inițiată, precum și schema de monitorizare a siguranței hepatice. Se recomandă repetarea pcriodică a screening-ului pentru infecțiile cronice cu virusuri hepatitice B și C, în caz de necesitate, dar nu mai rar de un an.Schema de administrare a rituximabului (original și biosimilar) în terapia de inducție a remisiunii în GPA și PAM sever active:– 375 mg/mp săptămânal intravenos timp de 4 săptămâni; premedicația cu antipiretice(exemplu: paracetamol), antihistaminice (exemplu: difenhidramină) și 100 mg metilprednisolon (cu 30 minute înaintea administrării de RTX) este obligatorie. … III.2.3.2.După inducția remisiunii cu rituximab (original și biosimilar), tratamentul de menținere a remisiunii cu rituximab (original și biosimilar) la pacienții adulți cu GPA și PAM nu trebuie inițiat la un interval mai scurt de 16 săptămâni după ultima perfuzie de rituximab (original și biosimilar). … … III.2.4.• Evaluarea răspunsului la tratament cu RTX (original și biosimilar) în terapia de inducție a GPA și PAM active sever se face cu:– examen clinic … – investigații biochimice (hemoleucograma, VSH, proteina C reactivă, uree, creatinină, acid uric, examen sumar urină, proteinurie, clearance la creatinină). … – evaluarea activității bolii: B VAS = 0 fie în absența tratamentului cu glucocorticoizi (remisiune completă) fie în prezența tratamentului cu glucocorticoizi în doză mică (prednison ≤ 10 mg/zi) (remisiune incompletă). … – evaluarea "damage-ului" indus de boală sau tratament: VD1 … – evaluarea stării de sănătate: EQ-5D-3L … – determinarea ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA) la 24 săptămâni … Evaluarea răspunsului la tratamentul cu rituximab (original și biosimilar) în terapia de menținere a remisiunii în GPA și PAM active sever• Evaluarea răspunsului la tratamentul cu RTX (original și biosimilar) în terapia de menținere a remisiunii a GPA și PAM se face la 24 săptămâni … … III.2.5.pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant. … 2.pacienții cu infecții cronice active cu VHB și utilizat cu prudență la cei cu infecție cronică VHC, cu monitorizare atentă. în ambele situații de infecție virală B sau C decizia de inițiere și continuare a terapiei impune avizul medicului infecționist sau gastroenterolog; … 4.pacienți cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice. … 6.sarcina și alăptarea. … 8.administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu RTX în ultimele 30 de zile. … 10.orice contraindicații menționate de rezumatul caracteristicilor produsului. … 12.lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament. … 14.PrescriptoriMedicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, medicină internă, pneumologie) care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație clinică generală/fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator, imagistice și histologice necesare, datele fiind introduse în aplicația informatică a Registrului Român de Boli Reumatice (RRBR).• tipul de ANCA (PR3-ANCA, MPO-ANCA)• boală cu recădere• boală cu afectare pulmonară severă sau hemoragie alveolară difuzăPentru inițierea terapiei biologice cu RTX (original si biosimilar) se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie, sau nefrologie, sau medicină internă sau pneumologie dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate al bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic cu RTX (original și biosimilar). Medicul care oferă a doua opinie va utiliza aceleași criterii de protocol ca și medicul prescriptor care inițiază și supraveghează tratamentul cu RTX (original și biosimilar). … + Anexa nr. 1– mialgia– febră > 38° C 6. manifestări cardiovasculare– boala cardiacă valvulară– durerea cardiacă ischemică– insuficiența cardiacă congestivă– infarct– ulcer– alte vasculite cutanate– peritonita– durerea abdominală ischemică– ulcere bucale– inflamație glandulară– sclerita/episclerita– vedere încețoșată– uveita 8. manifestări renale– proteinuria > 1+– creatinina: 1,41 – 2,82 mg/dL (poate fi folosită numai la prima evaluare)– creatinina: > 5,66 mg/dL (poate fi folosită numai la prima evaluare) 4. manifestări oto-rino-laringologice– afectarea sinusurilor paranazale– afectarea conductului auditiv 9. Manifestări neurologice– meningită– crize epileptiforme (non-hipertensive)– leziune de măduvă a spinării– neuropatie periferică senzorială 5. manifestări pulmonare– noduli sau cavități– infiltrate– hemoptizie masivă/hemoragie alveolară + Anexa nr. 2– atrofie musculară semnificativă sau slăbiciune– osteoporoză/colaps vertebral– osteomielită– absența pulsului (la o extremitate)– stenoză majoră a vaselor/boală vasculară periferică– pierdere tisulară majoră (datorită bolii vasculare periferice)– pierdere tisulară majoră ulterioară (datorită bolii vasculare periferice) 2. manifestări cutanate și mucoase– ulcere cutanate 8. manifestări renale– proteinuria > 0,5 g/24 h 3. manifestări oculare– modificare retiniană– afectarea vederii/diplopie– orbire (al 2-lea ochi) 9. manifestări neuropsihice– psihoză majoră– accident vascular cerebral– leziuni de nervi cranieni– mielită transversă– pierderea auzului– colaps al șeii nasului/perforație septală– stenoză subglotică (fără chirurgie) 10. manifestări digestive– insuficiență mezenterică/pancreatită– stricturi esofagiene/chirurgie– hipertensiune pulmonară– infarct pulmonar– astm (cronic)– afectarea funcției pulmonare– insuficiență gonadală– diabet zaharat– neoplazia– angina/angioplastia– infarct miocardic (ulterior)– boala valvulară– TA diastolică > 95 mmHg sau necesitate de antihipertensive + Anexa nr. 3Mobilitate[ ] Nu am probleme în a mă deplasa[ ] Sunt obligat/ă să stau în patPropria îngrijire[ ] Nu am nicio problemă în a-mi purta singur/ă de grijă[ ] Sunt incapabil/ă să mă spăl sau să mă îmbrac singur/ăActivități obișnuite (de ex.: serviciu, studiu, gospodărie, activități în familie, timp liber)[ ] Nu am probleme în îndeplinirea activităților mele obișnuite[ ] Sunt incapabil/ă să-mi îndeplinesc activitățile mele obișnuiteDurere/Stare de disconfort[ ] Nu am dureri sau stare de disconfort[ ] Am dureri sau o stare de disconfort extrem de puterniceNeliniște/Deprimare[ ] Nu sunt neliniștit/ă sau deprimat/ă[ ] Sunt extrem de neliniștit/ă sau deprimat/ăPentru a ajuta oamenii să spună cât de bună sau de rea este starea lor de sănătate, am desenat o scară (ca un termometru) pe care starea cea mai bună pe care v-o puteți imagina este marcată 100, iar cea mai rea stare de sănătate pe care v-o puteți imagina este marcată cu 0. + Anexa nr. 42. Anomalii pe radiografia pulmonară: noduli, cavități, infiltrate fixe4. Inflamația granulomatoasă pe biopsia tisulară (în pereții vaselor sau arii perivasculare sau extravasculare) … 15.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: + Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 153 cod (L01XC28): DCI DURVALUMABUMIndicații:DURVALUMAB în monoterapie este indicat în tratamentul cancerului bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, pentru pacienți adulți ale căror tumori exprimă PD-L1 Ia ≥ 1% dintre celulele tumorale și a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platina … II.vârstă peste 18 ani … 2.pacienți diagnosticați cu cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC) local avansat (stadiul 3), inoperabil, confirmat histopatologic, cu expresie PD-L1 la ≥ 1% (confirmata printr-un test validat), a căror boală nu a progresat după radio-chimioterapie cu compuși pe bază de platină … … III.sarcina/alăptare … 2.insuficienta renala severa … 4.istoric de imunodeficiență*) … 6.afecțiuni medicale care necesită imunosupresie, cu excepția dozei fiziologice de corticoterapie sistemica (maxim echivalent a 10 mg prednison zilnic)*) … 8. … IV.Evaluare înainte de terapia de consolidare/întreținere cu durvalumabÎn vederea inițierii tratamentului cu durvalumab, după radioterapie se va efectua o evaluare a extensiei reale a afecțiunii la acel moment, conform practicii curente, pentru confirmarea statusului bolii, care trebuie să fie fară semne/suspiciune de progresie (remisiune completă, remisiune parțială, boală stabilizată).– În cazul evaluărilor imagistice se va lua in considerare posibilitatea apariției unui proces inflamatorpost-radioterapie la nivelul parenchimului pulmonar (pneumonita rădică). … – În aceste cazuri, evaluările imagistice trebuie interpretate cu atenție, având in vedere posibilitatea apariției unei false progresii de boala. În astfel de cazuri, se poate repeta evaluarea imagistica, după începerea tratamentului cu durvalumab. … DozaDoza recomandată de durvalumab este 10 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 60 de minute o dată la interval de 2 săptămâni sau 1.500 mg la interval de 4 saptumani. Pacienții cu o greutate corporală de cel mult 30 kg trebuie sa primească o doză calculată în funcție de greutate,echivalentă cu IMFINZI 10 mg/kg la fiecare 2 săptămâni sau 20 mg/kg la fiecare 4 săptămâni ca monoterapie,pănă la creșterea greutății peste 30 kg.Modificarea dozei• Nu se recomandă creșterea sau reducerea dozei. întreruperea sau oprirea administrării poate fi necesară în funcție de siguranța individuală și tolerabilitate (efecte secundare importante, severe).• După întrerupere, administrarea durvalumab poate fi reluată în 12 săptămâni dacă reacțiile adverse s-au ameliorat până la un grad ≤ 1 și doza de corticosteroid a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.Grupe speciale de paciențiInsuficiență renalăNu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Nu se cunoaște efectul insuficienței renale severe (CrCl 15-29 ml/minut) asupra farmacocineticii durvalumab.Insuficiență hepaticăDatele despre pacienții cu insuficiență hepatică moderată și severă sunt limitate. Datorită implicării minore a proceselor hepatice în clearance-ul durvalumab, nu se recomandă ajustarea dozei de durvalumabum la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece nu este de așteptat nicio diferență de expunereMonitorizareRăspunsul terapeutic va fi evaluat conform practicii clinice, în funcție de planul efectuat de către medicul curant.• Pentru a confirma etiologia reacțiile adverse mediate imun suspectate sau a exclude alte cauze, trebuie efectuată o evaluare adecvată, comprehensivă și se recomandă consult interdisciplinar.Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imunTratamentul cu durvalumab poate determina reacții adverse mediate imun, care necesită o evaluare adecvată pentru confirmarea etiologiei imune sau excluderea cauzelor alternative, stabilirea severității precum și a atitudinii terapeutice.

Severitate*a)

Tratament cu corticosteroizi, doar dacă nu se specifică altceva

Grad 2

Inițiați tratament cu prednison 1-2 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei

Se întrerupe definitiv administrarea

Hepatită mediată imun

Se amână administrarea

Grad 3 cu AST sau ALT > 5- ≤ 8 x LSN sau bilirubină totală > 3- ≤ 5 x LSN

Se întrerupe definitiv administrarea

Colită sau diaree mediată imun

Se amână administrarea

Grad 3 sau 4

Hipertiroidism mediat imun, tiroidită

Se amână administrarea până la obținerea stabilizării clinice

Hipotiroidism mediat imun

Fără modificări

Insuficiență corticosuprarenaliană sau hipofizită/hipopituitarism mediat imun

Se amână administrarea până la obținerea stabilizării clinice

Diabet zaharat de tip 1 mediat imun

Fără modificări

Nefrită mediată imun

Se amână administrarea

Grad 3 cu creatinină serică > 3x valoarea inițială sau > 3- 6x LSN; Grad 4 cu creatinină serică > 6x LSN

Dermatită sau eritem cutanat trazitoriu mediat imun (inclusiv pemfigoid)

Se amână administrarea

Grad 3

Se întrerupe definitiv administrarea

Grad 2

Inițiați tratament cu prednison 2-4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei

Se întrerupe definitiv administrarea

Grad 2 sau 3

Inițiați tratament cu prednison 1-4 mg/kg/zi sau echivalent, urmat de reducere treptată a dozei

Se întrerupe definitiv administrarea

Grad 1 sau 2

Se poate lua în considerare premedicație ca profilaxie a reacțiilor ulterioare asociate administrării în perfuzie

Se întrerupe definitiv administrarea

Infecții

Se amână administrarea până la stabilizare clinică.

Alte reacții adverse mediate imun

Se amână administrarea*d)

Grad 4

*b) Dacă nu apare o îmbunătățire în decurs de 3 până la 5 zile, în ciuda administrării corticosteroizilor, începeți prompt terapie imunosupresoare suplimentară. La rezoluție (gradul 0), reducerea treptată a dozei de corticosteroid trebuie inițiată și continuată cel puțin o lună, după care Durvalumab poate fi reluat pe baza unei evaluări clinice.*d) Pentru miastenia gravis, dacă există semne de slăbiciune musculară sau insuficiență respiratorie, administrarea Durvalumab trebuie întreruptă definitiv.Criterii de întrerupere a tratamentului:● progresia obiectivă a bolii (examene imagistice și clinice) în absența beneficiului clinic● după un tratament de maximum 12 luni● Decizia medicului sau a pacientuluiPrescriptori: Medicii din specialitatea oncologie medicală. … … 16.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMAB se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: + Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 155 cod (L01XC32): DCI ATEZOLIZUMABIndicația terapeuticăAtezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul carcinomului urotelial (CU) local avansat sau metastazat, la pacienți adulți:• după tratament anterior cu chimioterapie cu săruri de platină, sauI.• diagnostic de carcinom urotelial al bazinetului (rinichiului), ureterelor, vezicii sau a uretrei, confirmate histopatologic• status de performanta ECOG 0-2 … II.• Sarcina sau alăptare* În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient. … III.Durata tratamentului – până la progresia bolii, sau pana când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluata imagistic), poate fi luat in considerare la recomandarea medicului curant, daca pacientul nu prezintă o deteriorare simptomatica semnificativa.Modificările dozei pe durata tratamentului – nu se recomandă reduceri ale dozei de Atezolizumab.Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.Recomandări pentru întreruperea tratamentului cu Atezolizumab da latitudinea medicului curant):• În cazul toxicităților de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate prin tratament de substituție hormonală• În cazul în care toxicitatea asociată tratamentului nu se ameliorează până la grad 0 sau grad 1 în decurs de 12 săptămâni de la debutul reacției adverse.• Evaluare clinică și imagistică pentru certificarea stadiului avansat al boliiMonitorizarea răspunsului la tratament si a toxicității:• Evaluare imagistica – la intervale regulate pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament (intre 2 si maxim 6 luni, ideal la fiecare 2-3 luni)• Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesare … IV.Efecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imunMajoritatea reacțiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile și abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab și inițierea corticoterapiei și/sau tratamentului de susținere. Au fost observate reacții adverse mediate imun care afectează mai mult de un aparat sau sistem. Reacțiile adverse mediate imun induse de atezolizumab pot apărea după administrarea ultimei doze de atezoliumab.Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediate imun de grad 3 și în cazul oricărei reacții adverse mediate imun de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituție hormonală.Pneumonită mediată-imunÎn studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de pneumonită și ar trebui excluse alte cauze decât pneumonită mediată-imun.Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creștere de ≥ 4 scaune/zi peste numărul inițial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viața în pericol; este indicată intervenție de urgență).Hepatită mediată-imunÎn studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecințe letale, în asociere cu atezolizumab Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de hepatită. Aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) și bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab și după cum este indicat pe baza evaluării clinice.Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile și trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. În cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună.Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de endocrinopatii. Funcția tiroidiană trebuie monitorizată înainte de inițierea și periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab. Trebuie luată în considerare conduita terapeutică adecvată în cazul pacienților cu valori anormale ale testelor funcției tiroidiene la momentul inițial.În cazul insuficienței suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară).Trebuie inițiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. în cazul hiperglicemiei de grad ≥ 3 (glicemie în condiții de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/1), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obține controlul metabolic cu terapie de substituție cu insulină.Meningoencefalită mediată-imunÎn studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de meningită sau encefalită.Viteza de perfuzare trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții de grad 1 sau 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicația cu antipiretic și antihistaminice.PrescriptoriInițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog.Indicația terapeuticaAtezolizumab în monoterapie este indicat pentru tratamentul NSCLC local avansat sau metastazat, la pacienți adulți, după tratament anterior cu chimioterapie. Sunt eligibili pacienții cu NSCLC cu mutații ale EGFR cărora trebuie să li se fi administrat tratamente specifice, înaintea administrării atezolizumab.I.• Status de performanta ECOG 0-2• Progresia bolii, în timpul sau după tratament anterior cu regimurile standard de chimioterapie. … II.• Sarcina sau alaptare• Boală autoimună în antecedente; pneumonită în antecedente; status de performanță ECOG > 2; metastaze cerebrale active; infecție cu HIV, hepatită B sau hepatită C; boală cardiovasculară semnificativă și pacienți cu funcție hematologică și a organelor țintă inadecvată; pacienții cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat pe cale sistemica medicamente imunostimulatoare pe cale sistemică în ultimele 4 săptămâni sau medicamente imunosupresoare pe cale sistemică în ultimele 2 săptămâni.În absența datelor, atezolizumab trebuie utilizat cu precauție la aceste categorii de pacienți după evaluarea raportului beneficiu-risc individual, pentru fiecare pacient, de către medicul curant.TratamentEvaluare pre-terapeutica:• Confirmarea histologică a diagnosticului;• Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) – medicul curant va aprecia setul de investigații necesareDoza:Doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, administrată prin perfuzie intravenoasă la interval de trei săptămâni.Modificarea dozei:• Nu se recomanda reduceri ale dozei de atezolizumab.• Tratamentul poate fi reluat când evenimentul sau simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi.Grupe speciale de pacienți:Insuficiență renalăNu este necesară ajustarea dozei Ia pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt prea limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de paciențiInsuficiență hepaticaNu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență hepatică ușoară. Atezolizumab nu a fost studiat la pacienți cu insuficiență hepatică moderată sau severaCopii și adolescențiSiguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.Pacienți vârstniciNu este necesară ajustarea dozelor de Atezolizumab la pacienții cu vârsta > 65 ani.Monitorizarea tratamentului• Evaluare imagistica – regulat pe durata tratamentului, pentru monitorizarea răspunsului la tratament, in funcție de decizia medicului curant si de posibilitățile locale• Alte evaluări funcționale sau consulturi interdisciplinare în funcție de necesități – medicul curant va aprecia ce investigații complementare sunt necesareEfecte secundare. Managementul efectelor secundare mediate imunMajoritatea reacțiilor adverse mediate imun care au apărut pe parcursul tratamentului cu atezolizumab au fost reversibile și abordate terapeutic prin întreruperea tratamentului cu atezolizumab și inițierea corticoterapiei și/sau a tratamentului de susținere, simptomatic, specific tipului de efect secundar.Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul recurenței oricărei reacții adverse mediate imun de grad 3 și în cazul oricărei reacții adverse mediate imun de grad 4, cu excepția endocrinopatiilor care sunt controlate cu tratament de substituție hormonalăTratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul pneumonitei de grad 2 și trebuie inițiat tratamentul cu 1-2 mg/kg și zi de prednison sau un echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la ≤ gradul 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și dacă doza de corticosteroizi a fost redusă la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul pneumonitei de grad 3 sau 4.Colită mediată-imunÎn studiile clinice s-au observat cazuri de diaree sau colită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de colită.Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat dacă valorile crescute ale evenimentelor de grad 2 (valorile serice ale ALT sau AST > 3 până la 5 x LSVN sau ale bilirubinei > 1,5 până 3 x LSVN) persistă mai mult de 5 până la 7 zile și trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1 până la 2 mg/kg pe zi sau echivalent. în cazul în care evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună.În studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenală, hipofizită și diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab .Pacienții asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcției tiroidiene pot fi tratați cu atezolizumab. în cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituție, fără corticoterapie. în cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate și funcția tiroidiană se ameliorează.Insuficienta suprarenalianăÎn cazul insuficienței suprarenale simptomatice, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară).HipofizităÎn cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent), precum și tratamentul de substituție hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 pe parcursul a 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4.Diabetul zaharatTrebuie inițiat tratamentul cu insulină pentru diabetul zaharat de tip 1. În cazul hiperglicemiei de grad ≥ 3 (glicemie în condiții de repaus alimentar > 250 mg/dl sau 13,9 mmol/1), trebuie amânată administrarea atezolizumab. Tratamentul poate fi reluat după ce se obține controlul metabolic cu terapie de substituție cu insulină.Meningoencefalită mediată-imunÎn studiile clinice, s-au observat cazuri de meningoencefalită în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de meningită sau encefalită.Viteza de perfuzie trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt la pacienții cu reacții de grad 1 sau 2. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 3 sau 4. Pacienții cu reacții asociate perfuziei de grad 1 sau 2 pot continua tratamentul cu atezolizumab sub monitorizare atentă; poate fi luată în considerare premedicația cu antipiretic și antihistaminice.Alte reacții adverse mediate imunAu fost observate: pancreatită, miocardită, nefrita, miozita, sindrom miastenic sau miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barre semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazuri severe și letale. In funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si administrați corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil. Administrarea trebuie întreruptă definitiv in cazul recurentei oricărei reacții adverse de grad 3 mediata imun si in cazul oricărei reacții adverse de grad 4, mediata imun. … VI.• Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun cât și în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol. … VII. … … 3.I.• Indice al statusului de• Diagnostic de carcinom bronho-pulmonar cu celule mici, confirmat histologic, stadiul extins, confirmat imagisticCriterii de excludere:• Hipersensibilitate la atezolizumab sau la oricare dintre excipiențiContraindicata relative*):*) Insuficiența hepatică in orice grad de severitate, metastaze cerebrale active sau netratate la nivelul SNC; afecțiuni autoimune active sau in istoricul medical; pacienți cărora li s-a administrat un vaccin cu virus viu atenuat în ultimele 28 zile; pacienți cărora li s-au administrat medicamente imunosupresoare sistemice recent, hepatita cronica de etiologie virala, etc.Tratament:Evaluare pre-terapeutica:• Confirmarea histologică a diagnosticului;• Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) si/sau funcțională – medicul curant va aprecia ce fel de investigații biologice / funcționale si / sau consulturi interdisciplinare sunt necesare.Doza si mod de administrare:Pe parcursul fazei de inducție, doza recomandată de atezolizumab este de 1200 mg, în perfuzie intravenoasă, urmat de carboplatin/cisplatin, apoi de etoposid administrat în perfuzie intravenoasă în ziua 1. Etoposid se va administra, de asemenea, în perfuzie intravenoasă, în zilele 2 și 3. Acest tratament se administrează la fiecare trei săptămâni timp de patru cicluri sau până la progresia bolii sau apariția toxicității inacceptabile, daca aceste evenimente apar pe parcursul acestor prime 4 cicluri de tratament.Durata tratamentului: până la progresia bolii, sau pana când toxicitatea devine imposibil de gestionat. Tratamentul după progresia bolii (evaluata imagistic), poate fi luat in considerare la recomandarea medicului curant, daca pacientul nu prezintă o deteriorare simptomatica semnificativa.În funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată si trebuie administrați corticosteroizi / alt tratament considerat necesar, in funcție de tipul efectului secundar.Grupe speciale de pacienți:Insuficiența renală: nu este necesară ajustarea dozei la pacienți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Datele provenite de la pacienți cu insuficiență renală severă sunt limitate pentru a permite formularea unor concluzii referitoare la această grupă de pacienți. Administrarea tratamentului in aceste cazuri va fi decisa (recomandata) de către medicul curant si acceptata (consimțită in scris) de către pacient.Copii și adolescenți: siguranța și eficacitatea atezolizumab la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.Statusul de performanță Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) > 2: pacienții cu status de performanță ECOG > 2 au fost excluși din studiile clinice efectuate pentru indicația de ES-SCLC. … V.• Evaluare biologică (biochimie, hematologie, etc.) – medicul curant va aprecia setul de investigații biologice necesare și periodicitatea acestora … VI.În cazul reacțiilor adverse suspectate a fi mediate imun, trebuie efectuată o evaluare completă pentru a confirma etiologia sau a exclude alte cauze. în funcție de gradul de severitate a reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amânată și trebuie administrată corticoterapie. După ameliorare până la gradul ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul unei perioade de cel puțin 1 lună. Pe baza datelor limitate provenite din studiile clinice efectuate la pacienți ale căror reacții adverse mediate imun nu au putut fi controlate prin corticosterapie sistemică, poate fi luată în considerare administrarea altor imunosupresoare sistemice.Pneumonită mediată-imunÎn studiile clinice, s-au observat cazuri de pneumonită, inclusiv cazuri letale, în asociere cu atezolizumab. Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de pneumonită și ar trebui excluse alte cauze decât pneumonită mediată-imun.Tratamentul cu atezolizumab trebuie amânat în cazul diareei de grad 2 sau 3 (creștere de ≥ 4 scaune/zi peste numărul inițial) sau al colitei (simptomatică). Trebuie inițiat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent în cazul diareei sau colitei de grad 2, dacă simptomele persistă > 5 zile sau dacă reapar. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi de metilprednisolon sau echivalent) în cazul diareei sau colitei de grad 3. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie început tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează la un grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la un grad ≤ 1 într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul diareei sau colitei de grad 4 (pune viața în pericol; este indicată intervenție de urgență).Hepatită mediată-imunÎn studiile clinice, s-au observat cazuri de hepatită, unele dintre acestea cu consecințe letale, în asociere cu atezolizumab Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția semnelor și simptomelor de hepatită. Aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) și bilirubina trebuie monitorizate înainte de începerea tratamentului, periodic pe durata tratamentului cu atezolizumab și după cum este indicat pe baza evaluării clinice.Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 într- un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau un echivalent pe zi. Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul evenimentelor de grad 3 sau grad 4 (valorile serice ale ALT sau AST > 5,0 x LSVN sau ale bilirubinei > 3 x LSVN).Endocrinopatii mediate-imunÎn studiile clinice s-au observat hipotiroidism, hipertiroidism, insuficiență suprarenală, hipofizită și diabet zaharat de tip 1, incluzând cetoacidoză diabetică, în asociere cu atezolizumab .Pacienții asimptomatici care au valori anormale ale testelor funcției tiroidiene pot fi tratați cu atezolizumab. în cazul hipotiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată terapia de substituție cu hormoni tiroidieni, după cum este necesar. Hipotiroidismul izolat poate fi tratat cu terapie de substituție, fară corticoterapie. în cazul hipertiroidismului simptomatic, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiat tratamentul cu un medicament antitiroidian, după cum este necesar. Tratamentul cu atezolizumab poate fi reluat atunci când simptomele sunt controlate și funcția tiroidiană se ameliorează.În cazul hipofizitei de grad 2 sau de grad 3, trebuie amânată administrarea atezolizumab și trebuie inițiată corticoterapia pe cale intravenoasă (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent), precum și tratamentul de substituție hormonală, după cum este necesar. Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie instituit tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalent. Dacă simptomele se ameliorează până la grad ≤ 1, corticoterapia trebuie scăzută treptat pe parcursul a ≥ 1 lună. Tratamentul poate fi reluat dacă evenimentul se ameliorează până la grad ≤ 1 pe parcursul a 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la ≤ 10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil sub terapie de substituție (dacă este necesară). Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul hipofizitei de grad 4.Tratamentul cu atezolizumab trebuie întrerupt definitiv în cazul meningitei sau encefalitei de orice grad. Trebuie inițiată corticoterapia administrată intravenos (1-2 mg/kg și zi metilprednisolon sau echivalent). Imediat ce simptomele se ameliorează, trebuie urmat tratamentul cu prednison în doză de 1-2 mg/kg și zi sau echivalentReacții asociate perfuzieiReacțiile asociate perfuziei au fost observate cu atezolizumab.Alte reacții adverse mediate imun: pancreatită, miocardită, nefrita, miozita, sindrom miastenic/miastenia gravis sau sindrom Guillain-Barre semnificative din punct de vedere clinic, incluzând cazuri severe și letale. In funcție de gradul de severitate al reacției adverse, administrarea atezolizumab trebuie amanata si administrați corticosteroizi. Tratamentul poate fi reluat când simptomele se ameliorează până la gradul 0 sau gradul 1, într-un interval de 12 săptămâni și corticoterapia a fost redusă până la <10 mg prednison sau echivalent pe zi și pacientul este stabil. administrarea trebuie întrerupta definitiv in cazul recurentei oricărei reacții adverse de grad 3 mediata imun si 4, imun. … VII.• Tratamentul cu atezolizumab trebuie oprit definitiv în cazul reapariției oricărei reacții adverse severe mediată imun sau în cazul unei reacții adverse mediată imun ce pune viața în pericol. … VIII. … … … 17.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 181 cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: + Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 181 cod (L01XE42): DCI RIBOCICLIBUMIndicațiiRibociclib este indicat:1. … 2. … II.Criterii de excludere:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți … – Femei în pre- sau perimenopauză, iară ablație ovariană sau fără supresie ovariană cu un agonist de LHRH … … IV.Doza recomandată este de Ribociclib 600 mg (trei comprimate filmate de 200 mg) o dată pe zi timp de 21 de zile consecutive, urmate de 7 zile iară tratament (schema 3/1). Tratamentul cu Ribociclib trebuie să fie continuat atât timp cât pacientul înregistrează un beneficiu clinic sau până când apare toxicitatea inacceptabilă.Tratamentul femeilor în pre-/perimenopauză cu Ribociclib în asociere cu un inhibitor de aromataza sau fulvestrant trebuie întotdeauna combinat cu un agonist al LHRH. … V.Întreruperea tratamentului:– Progresia bolii (obiectivat imagistic și/sau clinic) … – Toxicități inacceptabile … – Dacă, datorita reacțiilor adverse, este necesară reducerea dozei sub 200 mg/zi … … VII.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUM se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: + Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 189 cod (L01XX46): DCI OLAPARIBUMIndicații:1.tratament de întreținere(monoterapie) la paciente adulte cu carcinom ovarian epitelial de grad înalt, neoplazie de trompă uterină sau neoplazie peritoneală primară în stadiu avansat (stadiile FIGO 111 și IV) cu mutație BRCA 1/2 (germinală și/sau somatică), care prezintă răspuns (complet sau parțial) după finalizarea chimioterapiei pe bază de platină în prima linie. … … II.Vârstă peste 18 ani; … b.diagnostic de carcinom ovarian epitelial de grad înalt/carcinom ovarian seros epitelial de grad înalt recidivat inclusiv neoplazie de trompă uterină și neoplazie peritoneală primară … d.mutația BRCA (germinală și/sau somatică) prezentă … f.obținerea unui răspuns terapeutic (complet sau parțial) după administrarea regimului chimioterapie pe bază de platină – criteria RECIST sau GCIG (CA125)-pentru ambele indicații … h.Criterii de excludere/întrerupere:a.sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută … c.efectuarea radioterapiei (cu excepția celei efectuate în scop paleativ), în ultimele 2 săptămâni … e.intervenție chirurgicală majoră în ultimele două săptămâni … g.hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare din excipienți … i.Durata tratamentului:Pentru indicația 1- până la progresia bolii de bază sau toxicitate inacceptabilă. … V.capsule: 400 mg (8 capsule a 50 mg) x 2/ zi p.o; la nevoie, doza se scade la 200 mg x 2/zi și ulterior la 100 mg x 2/zi … 2.Monitorizare:a.hemoleucograma – lunar … … VII.utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici și moderați ai izoenzimei CYP3A … b.status de performanță ECOG 2-4 … d.Prescriptori: Inițierea se face de către medicii din specialitatea oncologie medicală. Continuarea tratamentului se face de către medicul oncolog sau pe baza scrisorii medicale de către medicii de familie desemnați. … … 19.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 191 cod (L01XX52): DCI VENETOCLAX se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: + Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 191 cod (L01XX52): DCI VENETOCLAXDEFINIȚIA AFECȚIUNII:• Leucemia limfocitară cronică (LLC)CRITERII DE INCLUDERE ÎN TRATAMENTPacienții adulți (peste 18 ani) cu leucemie limfocitară cronică (LLC)• Primă linie de tratament:– în asociere cu Obinutuzumab … – în monoterapie – în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B … • Linia de tratament 3+:– în asociere cu rituximab – pacienți care au primit anterior cel puțin un tratament … – în monoterapie – în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B … – în monoterapie – în prezența deleției 17p sau a mutației TP53 la pacienți care au avut eșec la un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B … – în monoterapie – în absența deleției 17p sau a mutației TP53 – pacienți care au avut eșec atât la chimioterapie și imunoterapie cât și la tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B … În situații excepționale în care pacienții sunt recăzuți sau refractari la chimioterapie și immunoterapie și nu sunt eligibili pentru tratament cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B și nu există alternative terapeutice (pacienții nu sunt eligibili pentru tratamentul cu antiCD20):• Linia de tratament 2 +:– în monoterapie – în absența deleției 17p sau a mutației TP53 – la pacienți care au avut eșec la chimioterapie și care nu sunt eligibili pentru tratamentul cu un inhibitor al căii de semnalizare a receptorilor celulelor B … … III.• SarcinăTRATAMENT● Comprimate filmate, concentrație 10 mg, 50 mg, 100 mgDoza recomandată:Calendarul de titrare a dozeiDoza trebuie crescută treptat pe durata a 5 săptămâni până la atingerea dozei zilnice recomandate de 400 mg conform indicațiilor din Tabelul 1.Tabelul 1: Calendarul creșterii dozei Săptămâna 1 2 3 4 5 și ulterior Obinutuzumab:– 100 mg în Ciclul 1 Ziua 1, urmate de 900 mg care pot fi administrate în Ziua 1 sau Ziua 2. … – 1000 mg în Zilele 8 și 15 ale Ciclului 1 și Ziua 1 a fiecărui ciclu de 28 de zile care urmează, pentru un total de 6 Cicluri. … … b.

Ciclul 1

Ciclurile 3- 6

VENETOCLAX

Săpt. 1 ziua 22

Săpt. 3

Săpt. 5

50 mg/zi

200 mg/zi

400 mg/zi

OBINUTUZUMAB

Ziua 8

1000 mg iv

1000 mg iv

*) a fiecărui ciclu de 28 de zileDoza după titrare pentru venetoclax administrat în asociere cu rituximabDupă schema de ajustare a dozei de venetoclax cu durata de 5 săptămâni (vezi Tabelul "Calendarul creșterii dozei"), venetoclax trebuie administrat timp de 24 luni din Ciclul 1 Ziua 1 pentru rituximab. … – 6 cicluri la 28 zile (375 mg/mp administrare intravenoasă în ziua 0 a primului ciclu, urmat în ciclurile ulterioare de rituximab forma subcutanată în doză fixă 1600 mg în ziua 1 a următoarelor 5 cicluri) …

Doza de venetoclax utilizată înainte de începerea utilizării inhibitorului CYP3A trebuie reluată la 2 până la 3 zile după întreruperea utilizării inhibitorului. … … V.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI (PARAMETRII CLINICO-PARACLINICI ȘI PERIODICITATE)Prevenirea apariției sindromului de liză tumorală:• Venetoclax poate provoca scăderea rapidă a tumorii asociindu-se cu riscul de SLT în faza inițială de ajustare a dozei cu durata de 5 săptămâni.• Riscul de apariție a SLT este un proces continuu la care contribuie mai mulți factori:– încărcătura tumorală semnificativă [exemplu: orice ganglion cu diametrul > 5 cm sau număr absolut de limfocite (NAL) > 25 x 109/1] crește riscul apariției SLT în momentul inițierii tratamentului cu venetoclax. … – funcția renală diminuată (clearance al creatininei [CICr] <80 ml min contribuie la creșterea suplimentară a riscului … Măsurile profilactice– Hidratare. Pacienții trebuie să consume 1,5-2 litri de apă zilnic, începând cu 2 zile înainte, în zilele inițierii tratamentului și în zilele inițierii tratamentului și la fiecare creștere ulterioară a dozei. Se vor administra lichide intravenos în funcție de starea clinică și de riscul general de SLT sau în cazul pacienților care nu pot menține o hidratare corespunzătoare pe cale orală … – Medicamente care scad acidul uric. La pacienții cu concentrații crescute ale acidului uric sau la cei care au risc de SLT, medicamentele care scad acidul uric trebuie administrate cu 2 până la 3 zile înainte de inițierea tratamentului cu venetoclax și pot fi continuate în perioada de ajustare a dozei. … – Analize de laborator.a.• testele biochimice sanguine trebuie reluate înainte de fiecare creștere ulterioară a dozei pe durata perioadei de ajustare a dozei.După administrarea dozei:• pentru pacienții cu risc de apariție a SLT, testele biochimice sanguine trebuie monitorizate la 6 până la 8 ore și la 24 de ore după prima doză de venetoclax administrată.• nu se va administra următoarea doză de venetoclax decât după evaluarea testelor biochimice sanguine efectuate la 24 de ore. … … – Spitalizare. în funcție de evaluarea medicului, unii pacienți, mai ales cei cu risc crescut de apariție a SLT, pot necesita internare în ziua în care se administrează prima doză de venetoclax pentru a se asigura profilaxie și monitorizare mai susținute pe durata primelor 24 de ore. în urma reevaluării riscului trebuie să se ia în considerare spitalizarea și în cazul următoarelor creșteri ale dozei. … … VII.• Insuficiența hepatică.– Nu se recomandă nicio ajustare a dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Pacienții cu insuficiență hepatică moderată trebuie monitorizați mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate în perioada de inițiere a tratamentului și în timpul perioadei de ajustare a dozei. … – Pentru pacienții cu insuficiență hepatică severă se recomandă o scădere a dozei cu cel puțin 50% în timpul tratamentului; acești pacienți trebuie să fie monitorizați mai atent pentru depistarea semnelor de toxicitate … ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII SPECIALE PENTRU UTILIZARE• Sindrom de liză tumorală• Imunizare– Vaccinurile vii nu trebuie administrate în timpul și după tratamentul cu venetoclax până când nu sunt refăcute celulele B. … • Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepția la femei.– Femeile trebuie să evite să rămână gravide pe durata tratamentului cu venetoclax și timp de cel puțin 30 de zile după oprirea tratamentului; de aceea, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului cu venetoclax și timp de 30 de zile după întreruperea tratamentului. … – în prezent nu se cunoaște dacă venetoclax reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale și de aceea femeile care utilizează contracepție hormonale trebuie să adauge o metodă contraceptivă de tip barieră. … • FertilitateNu sunt disponibile date privind efectul venetoclax asupra fertilității la om. înainte de începerea tratamentului, la unii pacienți de sex masculin poate fi luată în considerare consilierea privind depozitarea spermei. … IX.• Inhibitori ai gp-P și ai BCRP– Trebuie evitată administrarea concomitentă a venetoclax cu inhibitori ai gp-P (ex.. rifampicină) și ai BCRP la inițierea și în timpul perioadei de ajustare a dozei; dacă trebuie utilizat un inhibitor al gp-P și al BCRP, pacienții trebuie monitorizați atent pentru depistarea semnelor de toxicitate … • Azitromicină– În timpul utilizării pe termen scurt, nu este necesară ajustarea dozei de azitromicină atunci când se administrează concomitent cu venetoclax … • Chelatori ai acizilor biliari– Nu se recomandă administrarea concomitentă a chelatorilor acizilor biliari cu venetoclax deoarece acest lucru poate reduce absorbția venetoclax. Dacă trebuie să se administreze concomitent un chelator al acizilor biliari cu venetoclax, trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru chelatorul acizilor biliari pentru a reduce riscul unei interacțiuni, iar venetoclax trebuie administrat la un interval de cel puțin 4-6 ore după chelator. … • Substraturi ale gp-P , BCRP și OATP1B1– Trebuie evitată administrarea concomitentă a substraturilor gp-P sau BCRP cu indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină, dabigatran, everolimus, sirolimus) cu venetoclax. Dacă trebuie să se utilizeze un substrat al gp-P sau al BCRP cu indice terapeutic îngust, acesta trebuie utilizat cu precauție. Pentru un substrat al gp-P sau BCRP administrat pe cale orală sensibil la inhibarea în tractul gastro-intestinal (de exemplu, dabigatran exetilat), administrarea acestuia trebuie să se facă separat de administrarea venetoclax cât de mult posibil pentru a minimiza o potențială interacțiune. În cazul în care o statină (substrat OATP) este utilizată concomitent cu venetoclax, se recomandă monitorizarea atentă a toxicității legate de statine. … CRITERII DE EVALUARE A RĂSPUNSULUI LA TRATAMENTEficacitatea tratamentului cu venetoclax în LLC se apreciază pe baza criteriilor ghidului IWCLL (International Workshops on CLL)CRITERII DE ÎNTRERUPERE A TRATAMENTULUI– progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient … – scăderea dozei la mai puțin de 100 mg pentru o perioadă mai mare de 2 săptămâni după două întreruperi succesive ale dozei de venetoclax în cazul apariției oricărui tip (ie toxicitate de grad 3 sau 4 de alt tip decât cel hematologic, neutropeniei de grad 3 sau 4 însoțită de infecție sau febră, sau a toxicității hematologice ae grad 4, cu excepția limfopeniei … – sarcină … … XII.La anexa nr. 1, protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 192 cod (L01): DCI TISAGENLECLEUCEL se modifică și se înlocuiește cu următorul protocol: +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 192 cod (L01XX71): DCI TISAGENLECLEUCELLeucemie acută limfoblastică (LAL) cu celule BI. … II.Nota. La pacienții cu varsta sub 3 ani includerea in tratament se va realiza numai dupa dupa o atenta analiza beneficiu-riscCONTRAINDICAȚII:• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; … IV.• Terapia trebuie inițiată sub îndrumarea și supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice și instruit pentru administrarea medicamentului și monitorizarea pacienților tratați cu tisagenlecleucel;• Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe;• Tisagenlecleucel se administreaza o singura data.DozeDoze la pacienții copii si adolescenți si la pacienții adulți tineri, cu LAL cu celulă de tip B– Pentru pacienții cu o greutate corporală de 50 kg și sub: 0,2 până la 5,0 x 10^6 celule T CAR viabile/kg corp; … – Pentru pacienții cu o greutate corporală de peste 50 kg: 0,1 până la 2,5 x 10^8 celule T CAR viabile (fară a fi în funcție de greutatea corporală). … Condiții premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleție)Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleție înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤ 1000 celule/pl.În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conținut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleție, atunci trebuie utilizată următoarea schemă:– Citarabină (500 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile) și etoposid (150 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 3 zile, începând din ziua administrării primei doze de citarabină). … Mod de administrareTisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă.Măsuri de precauție de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentuluiAcest medicament conține celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauție (să poarte mănuși și ochelari de protecție) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecțioase, asemănător oricărui material de origine umană.Pregătirea pentru administrarea perfuzieiÎnainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informațiilor unice, esențiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare.Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤ 20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare … V.• Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecțiunile de mai jos:– Reacții adverse grave nerezolvate (mai ales reacții pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare; … – Infecție activă necontrolată; … – Boală activă grefa-contra-gazdă (GVHD); … – Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleție. … • În cazul neutropeniei febrile, infecția trebuie evaluată și tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte măsuri de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical.• La 3 luni de la perfuzare se va evalua răspunsul la tratament definit ca remisie completa (CR) sau, remisie completa cu hemograma incompleta (CRi)– Remisia completă (CR) este definită ca 100000/μl si număr absolut de neutrofile > 1000/μ1) fără transfuzie sanguină … – Remisie completă cu recuperare hematologică incompletă (CRi) este definită ca <5% blasti în maduva osoasă, fără dovezi de boală extramedulară și fără recuperare completa a valorilor hematologice din sângele periferic, cu sau fără transfuzie sanguină ( trombocite <100 000 μl și număr absolut de neutrofile <1000 μl) … ● Sindromul de eliberare de citokine– Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greață, vărsături, diaree, diaforeză, erupții cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficiență cardiacă și aritmie, insuficiență renală și insuficiență hepatică, însoțită de valori crescute ale aspartat aminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; în unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) și limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine. … – Factorii de risc sunt: încărcătură tumorală accentuată pre-perfuzare, încărcătură tumorală necontrolată sau accelerată după chimioterapia de limfodepleție, infecție activă și debut prematur al febrei sau sindromului de eliberare de citokine după perfuzarea tisagenlecleucel. … – În aproape toate cazurile, apariția sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile. … Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine– Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcție de tabloul clinic al pacientului și conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos. … – Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână și disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore. … – În situații de urgență cu potențial letal, se pot administra corticosteroizi. … – Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniștilor factorului de necroză tumorală (TNF). …

Reacții adverse de natură neurologică– Pacienții trebuie monitorizați cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conștiență, convulsii, afazie și tulburare de vorbire). în cazul evenimentelor neurologice, pacienții trebuie diagnosticați și tratați în funcție de fiziopatologia existentă și în conformitate cu protocoalele locale. … – Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel și au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 8 zile în LAL cu celulă B. Timpul median până la rezolvare a fost de 7 zile pentru LAL cu celulă B. … • Pacienții tratați cu tisagenlecleucel trebuie monitorizați pe toată durata vieții pentru a se identifica apariția neoplaziilor secundare.• Pentru a reduce la minimum riscul apariției sindromului lizei tumorale (TLS), pacienții cu valori crescute ale acidului uric sau cu încărcare tumorală mare trebuie să administreze, înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel, alopurinol sau un medicament profilactic alternativ. Semnele și simptomele TLS trebuie monitorizate și evenimentele trebuie tratate în funcție de recomandările standard.• Nu se recomandă ca pacienților să li se administreze tisagenlecleucel în decurs de 4 luni de la un transplant alogen cu celule stern (SCT) din cauza riscului potențial ca tisagenlecleucel să agraveze GVHD. Leucafereza pentru fabricarea tisagenlecleucel trebuie efectuată la minimum 12 săptămâni după SCT alogen.• Nu se recomandă tisagenlecleucel dacă pacientul a prezentat recădere cu leucemie CD 19-negativă după tratament anterior anti-CD19.• Pacienții care nu au fost expuși anterior la dextran și dimetil sulfoxid (DMSO) trebuie observați cu atenție în primele minute ale perioadei de administrare a perfuziei. … VI. … … 2.DEFINIȚIA AFECȚIUNII:• Limfom difuz, cu celulă mare de tip B, récidivant sau refractar (DLBCL)CRITERII DE INCLUDERE:• Pacienții adulți cu limfom difuz, cu celulă mare de tip B, récidivant sau refractar (DLBCL), după două sau mai multe linii de terapie sistemică.CONTRAINDICAȚII:• Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți; … IV.• Terapia trebuie inițiată sub îndrumarea și supervizarea unui cadru medical experimentat în tratarea neoplaziilor hematologice și instruit pentru administrarea medicamentului și monitorizarea pacienților tratați cu tisagenlecleucel;• Tisagenlecleucel este destinat exclusiv utilizării autologe;• Tisagenlecleucel se administreaza o singura data.DozeDoze la pacienții adulți cu DLBCL– 0,6 până la 6 x 108 celule T CAR viabile (fară a fi în funcție de greutatea corporală). … Condiții premergătoare tratamentului (chimioterapie de limfodepleție)Se recomandă administrarea chimioterapiei de limfodepleție înainte de administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel dacă, în intervalul de o săptămână de dinaintea administrării perfuziei, numărul de leucocite nu este ≤ 1000 celule/μl.În cazul în care pacientul a prezentat anterior cistită hemoragică de gradul 4 la administrarea ciclofosfamidei sau a demonstrat o stare chimiorefractară în urma unui regim care a conținut ciclofosfamidă, administrat cu scurt timp înaintea chimioterapiei de limfodepleție, atunci trebuie utilizată următoarea schemă:– Bendamustină (90 mg/mp intravenos, zilnic, timp de 2 zile). … Mod de administrareTisagenlecleucel este numai pentru administrare intravenoasă.Măsuri de precauție de avut în vedere înainte de manipularea sau administrarea medicamentuluiAcest medicament conține celule sanguine umane modificate genetic. Cadrele medicale care manipulează tisagenlecleucel trebuie să ia măsuri adecvate de precauție (să poarte mănuși și ochelari de protecție) pentru a evita posibila transmitere a bolilor infecțioase, asemănător oricărui material de origine umană.Pregătirea pentru administrarea perfuzieiÎnainte de perfuzarea tisagenlecleucel, trebuie să se confirme faptul că identitatea pacientului corespunde informațiilor unice, esențiale, ale pacientului de pe punga(ile) de perfuzare.Dacă volumul de tisagenlecleucel care va fi administrat este ≤ 20 ml, se poate utiliza injectarea rapidă intravenos ca metodă alternativă de administrare. … V.• Nu trebuie efectuată perfuzarea decât după rezolvarea oricărora dintre afecțiunile de mai jos.– Reacții adverse grave nerezolvate (mai ales reacții pulmonare, cardiace sau hipotensiune arterială) determinate de chimioterapii anterioare; … – Infecție activă necontrolată; … – Boală activă grefa-contra-gazdă (GVHD); … – Agravare clinică semnificativă a leucemiei după chimioterapia de limfodepleție. … • În cazul neutropeniei febrile, infecția trebuie evaluată și tratată în mod corespunzător cu antibiotice cu spectru larg, lichide și alte măsuri de susținere, după cum este indicat din punct de vedere medical.• La 3 luni de la perfuzare se va evalua răspunsul la tratament definit ca răspuns complet sau răspuns parțial; pacienții cu răspuns parțial se reevaluează la 6 luni de la perfuzare în vederea confirmării/infirmării obținerii răspunsului complet● Sindromul de eliberare de citokine– Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne sau simptome ale sindromului de eliberare de citokine ce pot include: febră crescută, rigiditate, mialgie, artralgie, greață, vărsături, diaree, diaforeză, erupții cutanate tranzitorii, anorexie, fatigabilitate, cefalee, hipotensiune arterială, dispnee, tahipnee, hipoxie, insuficiență cardiacă și aritmie, insuficiență renală și insuficiență hepatică, însoțită de valori crescute ale aspartat aminotransferazei (AST), valori crescute ale alanin aminotransferazei (ALT) sau valori crescute ale bilirubinei totale; în unele cazuri, pot apărea coagulare intravasculară diseminată (DIC), cu niveluri scăzute de fibrinogen, sindromul scurgerilor la nivelul capilarelor (CLS), sindromul activării macrofagelor (MAS) și limfohistiocitoză hemofagocitică (HLH) în contextul sindromului de eliberare de citokine. … – Încărcătura tumorală accentuată anterior perfuzării tisagenlecleucel a fost identificată ca factor de risc pentru dezvoltarea sindromului de eliberare de citokine sever la pacienți adulți cu DLBCL. … – În aproape toate cazurile, apariția sindromului de eliberare de citokine a avut loc între 1 până la 10 zile (debut median în 3 zile) de la perfuzarea tisagenlecleucel. Timpul median până la rezolvarea sindromului de eliberare de citokine a fost de 8 zile. … Algoritmul de management al sindromului de eliberare de citokine– Sindromul de eliberare de citokine trebuie tratat exclusiv în funcție de tabloul clinic al pacientului și conform algoritmului de management al sindromului de eliberare de citokine furnizat în tabelul de mai jos. … – Terapia pe bază de anti-IL-6, cum este tocilizumab, a fost administrată în cazuri moderate sau severe de sindrom de eliberare de citokine asociat cu tisagenlecleucel. O doză de tocilizumab per pacient trebuie să fie la îndemână și disponibilă pentru administrare înainte de perfuzarea tisagenlecleucel. Centrul de tratament trebuie să aibă acces la doze suplimentare de tocilizumab în maximum 8 ore. … – În situații de urgență cu potențial letal, se pot administra corticosteroizi. … – Pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine asociat cu administrarea tisagenlecleucel nu se recomandă administrarea antagoniștilor factorului de necroză tumorală (TNF). … TratamentFebră de grad scăzut, fatigabilitate, anorexie Sindromul de eliberare de citokine care necesită intervenție ușoară- unul sau mai multe dintre următoarele simptome:– Hipoxie Se administrează antipiretice, oxigen, fluide intravenos și/sau vasopresoare în doză mică, după cum este necesar.– Instabilitate hemodinamică în ciuda administrării intravenoase de fluide și susținere vasopresoare– Deteriorare rapidă a stării clinice• Se administrează tocilizumab.– Pacient cu masă corporală ≥ 30 kg: 8 mg/kg intravenos în decurs de 1 oră (doză maximă 800 mg)Dacă nu există nicio reacție de răspuns la a doua doză de tocilizumab, se are în vedere o a treia doză de tocilizumab sau se implementează măsuri alternative pentru tratarea sindromului de eliberare de citokine.• Dacă nu are loc o îmbunătățire clinică în 12- 18 ore de la prima doză de tocilizumab sau situația se agravează în orice moment, se administrează metilprednisolon 2 mg/kg ca doză inițială, apoi 2 mg/kg pe zi până când vasopresoarele și oxigenul în doză mare nu mai sunt necesare, apoi doza se reduce treptat.• Reacții adverse de natură neurologică– Pacienții trebuie monitorizați cu privire la evenimente neurologice (encefalopatie, stare de confuzie sau delir, nivel scăzut de conștiență, convulsii, afazie și tulburare de vorbire). în cazul evenimentelor neurologice, pacienții trebuie diagnosticați și tratați în funcție de fiziopatologia existentă și în conformitate cu protocoalele locale. … – Cele mai mult tipuri de evenimente neurologice au apărut în decurs de 8 săptămâni de la administrarea perfuziei cu tisagenlecleucel și au fost tranzitorii. Timpul median până la debutul primelor evenimentelor neurologice a fost de 6 zile în DLBCL. Timpul median până la rezolvare a fost de 13 zile pentru DLBCL. … • Nivelurile imunoglobulinei trebuie monitorizate după tratamentul cu tisagenlecleucel. La pacienții cu niveluri scăzute de imunoglobulină, trebuie implementate măsuri de precauție, cum sunt măsuri de precauție împotriva infecțiilor, profilaxie cu antibiotic și înlocuirea imunoglobulinei în funcție de vârstă și în conformitate cu recomandările standard.• Pacienții cu antecedente de tulburare activă a SNC sau insuficiență renală, hepatică, pulmonară sau cardiacă necesită atenție specială.• Screening-ul pentru HBV, HCV și HIV trebuie efectuat în conformitate cu recomandările clinice înainte de recoltarea celulelor pentru fabricarea medicamentului. Reactivarea virusului hepatitei B (HBV) poate avea loc la pacienții tratați cu medicamentele direcționate împotriva celulelor B și pot determina apariția hepatitei fulminante, insuficienței hepatice și decesului.• Datorită porțiunilor limitate și scurte de informații genetice identice între vectorul lentiviral utilizat pentru a crea tisagenlecleucel și HIV, unele teste comerciale cu acid nucleic pentru HIV (NAT) pot determina rezultate fals pozitive.• Tisagenlecleucel nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.PRESCRIPTORI:Tratamentul se prescrie și se administrează de către medicii din specialitatea hematologie din centrele calificate pentru administrare după obținerea avizului Comisiei de terapii celuare a Ministerului Sănătății. Pentru evaluarea indicației de tisagenlecleucel și aviz se va completa de către medicul curant Anexa 1 și se va trimite către Comisia de Terapii Celulare a Ministerului Sănătății. … … +
Anexa nr. 1
CERERE DE EVALUARE A INDICAȚIEI DE TRATAMENT CU CAR-T