ANEXĂ din 4 mai 2021

Notă …

Conținută de ORDINUL nr. 564/499/2021, publicat în Monitorul Oficial, Partea I, nr. 474 din 6 mai 2021. +
Protocoale terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente unor afecțiuni/grup de afecțiuni<!–>

(la 28-09-2023,
Tabelul din Anexa nr. 2 a fost completat de Punctul 11 din ANEXA la ORDINUL nr. 3.241 din 20 septembrie 2023, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 873 din 28 septembrie 2023
)
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 1 cod (AE01E): DIABET ZAHARAT<!–>Introducere:Diabetul zaharat (DZ) se definește ca un grup de tulburări metabolice care pot avea etiopatogenie multiplă, caracterizată prin modificări ale metabolismului glucidic, lipidic și proteic, rezultate din deficiența în insulinosecreție, insulinorezistență sau ambele și care are ca element de definire până în prezent valoarea glicemiei. (după definiția OMS-1999).–>Diabetul este o condiție definită prin nivelul de hiperglicemie care generează risc de afectare microvasculară (retinopatie, nefropatie și neuropatie). Acesta este asociat cu speranța de viață redusă, morbiditate semnificativă din cauza complicațiilor specifice asociate diabetului zaharat, risc crescut de complicații macrovasculare (boală cardiacă ischemică, accident vascular cerebral și boli vasculare periferice), și diminuarea calității vieții (după definiția WHO/IDF 2012).<!–>–>Screening-ul diabetului și prediabetului la adulții asimptomatici● Testarea trebuie luată în considerare la adulți supraponderali sau obezi (IMC ≥ 25 kg/mp) care au unul sau mai mulți dintre următorii factori de risc:– Rudă de gradul I cu diabet … – Rasă/etnie cu risc ridicat (de exemplu, afro-american, latin, american nativ, asiatic american) … – Istoric de boală cardiovasculară … – Hipertensiune arterială (≥ 140/90 mmHg sau pe terapie pentru hipertensiune) … – Nivelul de colesterol HDL 250 mg/dL … – Femeile cu sindrom de ovar polichistic … – Sedentarismul … – Alte afecțiuni clinice asociate cu rezistența la insulină (ex. Obezitate severă, acantosis nigricans) … – Pacienții cu prediabet (A1C = 5.7 – 6.4%, alterarea glicemiei a jeun sau alterarea toleranței la glucoză) trebuie testați anual, … – Femeile care au fost diagnosticate cu diabet gestațional sau care au născut feți cu greutatea la naștere > 4000 g. … – Pentru toți pacienții, în special cei cu suprapondere/obezitate, testarea trebuie să înceapă la vârsta de 45 de ani. … – Dacă rezultatele sunt normale, testarea trebuie repetată la intervale de minimum 3 ani, luând în considerare testarea mai frecventă în funcție de rezultatele inițiale și de starea riscului. … Criteriile de diagnostic ale diabetului zaharat (DZ)Figura 1În absența simptomelor clare de hiperglicemie (poliurie, polidipsie, polifagie, scădere ponderală), rezultatele trebuie confirmate prin testarea repetată într-o zi separată. (figura 1). Adaptat și modificat după [1],[2],<!–>–><!–>Criterii de diagnostic pentru prediabetFigura 2. Criterii de diagnostic pentru prediabet. Adaptat și modificat după [1],[2].Depistarea și diagnosticul diabetului zaharat gestațional (DZG)–><!–>–><!–>● Screeningul DZG se recomandă în săptămânile 24 – 28 de sarcină la femeile însărcinate necunoscute anterior cu diabet–>● Se recomandă evaluarea femeilor diagnosticate cu DZG, pentru diabet persistent la 6 – 12 săptămâni postpartum, utilizând TTGO și criterii de diagnosticare pentru populația generală<!–>● Femeile cu antecedente de DZG ar trebui să facă o examinare pe tot parcursul vieții pentru dezvoltarea diabetului sau prediabetului cel puțin o dată la 3 ani–>● Se recomandă screeningul DZ tip 2 nediagnosticat, la prima vizită prenatală la femeile cu factori de risc, utilizând criterii de diagnosticare pentru populația generală<!–>● Pentru diagnosticul DZG se efectuează TTGO cu 75 g glucoză anhidră, cu măsurarea glucozei plasmatice a jeun și la 1 și 2 h, în perioada 24 – 28 săptămâni de sarcină, la femeile care nu au fost diagnosticate anterior cu diabet–>● TTGO trebuie efectuat dimineața, după un repaus alimentar de cel puțin 8 ore.<!–>● Diagnosticul de diabet gestațional se face atunci când oricare dintre următoarele valori plasmatice ale glicemiei sunt mai mari sau egale cu:– Glicemie a jeun: 92 mg/dL … – Glicemie la 1 h în cursul TTGO: 180 mg/dL … – Glicemie la 2 h în cursul TTGO: 153 mg/dL … –><!–>Clasificarea etiologică a diabetului zaharat (DZ)1.–>Diabet zaharat tip 1 (distrugerea celulelor β, care induce deficit absolut de insulină)● Autoimun (90% din cazuri)<!–>● Idiopatic (10% din cazuri)–> … 2.<!–>Diabet zaharat tip 2 (defect secretor de insulină progresiv și rezistență la insulină) … 3.–>Diabet zaharat gestațional (diabet diagnosticat în intervalul 24 – 28 săptămâni de sarcină). … 4.<!–>Tipuri specifice de diabet – diabet secundar.● Defecte genetice ale funcției celulelor β (MODY – Diabetul zaharat al tinerilor cu debut la maturitate.)–>● Defecte genetice ale acțiunii insulinei (rezistență la insulină de tip A, etc)<!–>● Afecțiuni ale pancreasului exocrin (pancreatită acută/cronică, traumă, pancreatectomie, neoplasie, fibroză chistică, hemocromatoză, etc.)–>● Endocrinopatii (sindrom Cushing, acromegalie, feocromocitom, glucagonom etc.)<!–>● Indus de medicamente/substanțe chimice (glucocorticoizi, tiazide etc.)–>● Infecții (rubeolă congenitală, citomegalovirus etc.)<!–>● Forme neobișnuite de boli autoimune (anticorpi anti-receptor insulinic, sindromul "Omuli rigid"), etc.–>● Alte sindroame genetice (sindromul Down, coreea Huntington, sindromul Klineffelter, sindromul Prader Willy, sindromul Turner, etc.)<!–> … –>CLASIFICAREA ETIOLOGICĂ ȘI STADIALĂ A DIABETULUIDZ tip 1 este caracterizat prin insuficiență beta-celulară severă, ca urmare a distrucției autoimune a celulelor beta-insulare (cel mai frecvent) sau din cauze necunoscute (idiopatic).<!–>DZ tip 2 este caracterizat prin insuficiența beta-celulară progresivă, rezistență la insulină și creșterea producției hepatice de glucoză. Diferitele modalități terapeutice reflectă atât acest caracter progresiv cât și heterogenitatea bolii rezultată, între altele, din asocierea în cote-părți diferite ale acestor defecte patogenetice principale, (figura 3)–>
Figura 3. Stadiile evolutive ale diabetului zaharat. Adaptat și modificat după [1],[2].<!–>–>La nivel mondial, populația se confruntă cu o pandemie de diabet zaharat tip 2, datorată occidentalizării modului de viață, îmbătrânirii populației, urbanizării, care au drept consecințe modificări ale alimentației, adoptarea unui stil de viață sedentar și dezvoltarea obezității. Prevalența DZ diferă semnificativ în funcție de populația studiată, vârstă, sex, statutul socio-economic și stilul de viață. Predicțiile pentru anul 2025 sunt îngrijorătoare și conform aprecierilor ADA, prevalența DZ va atinge 9% la nivel global. În România, conform datelor din studiul PREDATORR, în anul 2016 prevalența DZ era de 11,6%, iar a prediabetului de 16,5%.<!–>Obiectivul protocolului este de a recomanda diabetologilor algoritmul și criteriile de tratament conform ghidurilor internaționale, validate de date clinice recente, precum și de practică medicală curentă, asigurând abordarea integrată a diabetului zaharat și a complicațiilor asociate, cu un management adecvat al costurilor. Protocolul se bazează în principal pe recomandările din Consensul ADA/EASD 2018 cu actualizările din 2019 și pe recomandările ADA2020, acestea fiind cele mai larg recunoscute seturi de recomandări la nivel mondial în ceea ce privește managementul diabetului zaharat.[2]–>Protocolul stabilește modalități generale de abordare terapeutică (farmacologice și nefarmacologice) în DZ nou descoperit, precum și pe parcursul istoriei naturale a bolii.<!–>Țintele terapeutice sunt cele menționate în ghidurile actualizate IDF[1], ADA[2] și EASD[3]–>Țintele terapeutice vor fi adaptate în funcție de speranța de viață, de comorbidități, de dorința și posibilitățile pacientului de automonitorizare și control și vor viza controlul glicemic, controlul tensiunii arteriale, controlul lipidic și controlul ponderal.<!–>Stabilirea obiectivelor glicemice individualizateManagementul hiperglicemiei la pacienții cu DZ este evaluat prin:● Dozarea hemoglobinei glicate (HbA1c) se recomandă la interval de 6 luni pentru pacienții care au un control glicemic optim și stabil și la interval de 3 luni la pacienții la care nu se ating obiectivele glicemice individualizate sau la pacienții la care s-a modificat terapia antidiabetică [ADA2020].–>● Automonitorizare glicemică este eficientă pentru ajustarea medicației de către pacienți, în special în cazul insulinoterapiei, dar se pot omite hipoglicemii asimptomatice, apărute în special în cursul nopții.<!–>● Monitorizare glicemică continuă (evaluarea nivelului glucozei din țesutul interstițial prin intermediul sistemelor de monitorizare glicemică continuă) permite evaluarea eficacității și siguranței (frecvența și severitatea hipoglicemiilor) tratamentului insulinic.–><!–>ADAHbA1c: <7,0%*–>Glicemie capilară preprandială: 90 – 130 mg/dl*<!–>Glicemie capilară postprandială+: <180 mg dl–>* Obiectivele trebuie individualizate.<!–>+ Determinarea glicemici postprandiale trebuie făcută la 1 – 2 ore după începutul mesei.–><!–>–>Obiectivele glicemice individuale. Adaptat și modificat după [2],[3].Obiectivele glicemice trebuie individualizate în funcție de riscul de hipoglicemie, de antecedentele de hipoglicemie severă, de prezența și severitatea complicațiilor cardiovasculare cronice sau a comorbidităților, de speranța de viață și de aderența și complianța pacienților la tratament și automonitorizare glicemică.<!–>–>Tratamentul nefarmacologicScop: modificarea stilului de viață.<!–>Se bazează pe educație medicală terapeutică, vizând în principal dietoterapia (terapia medicală nutrițională) și activitatea fizică.–>Tratamentul nefarmacologic este menținut obligatoriu pe tot parcursul bolii.<!–>Poate fi încercat, în mod excepțional, ca unică modalitate terapeutică, și doar în condițiile unei monitorizări atente a evoluției bolii, la unii pacienți cu DZ tip 2 (de exemplu la pacienții la care după 3 luni de terapie cu metformin, în doze minime, se ating țintele terapeutice și acestea sunt ulterior menținute).–><!–>Tratamentul farmacologic include terapia non-insulinică și insulinoterapia. (figura 4,tabel 1)Terapia non-insulinică (antidiabetice orale și terapii injectabile cu agoniști de receptori de glucagon-like peptide-1-AR GLP-1): indicată în DZ tip 2 și unele tipuri specifice de diabet– În monoterapie … – În terapie combinată (dublă și triplă), inclusiv cu AR GLP-1 … –>Insulinoterapia: indicație absolută în DZ tip 1, poate fi necesară în DZ tip 2, tipuri specifice de DZ și DZ gestațional
Figura 4. Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 : abordare generală. Adaptat și modificat după [2],[3].<!–>–><!–>–>Beneficiile și limitările terapiei antidiabetice

Tabel 1. Antidiabeticele orale, non-insulinice și insulina*.* Observație: Unele clase terapeutice (analogii de amilină) sau molecule din unele clase terapeutice nu sunt disponibile în prezent în Europa și/sau România.<!–>–><!–>1.–>MonoterapiaTerapia de linia întâi este reprezentată de metformin și măsuri extinse de stil de viață (inclusiv gestionarea greutății și exerciții fizice). Acestea vor fi aplicate de la momentul diagnosticului DZ tip 2.<!–>Monoterapia presupune, pe lângă modificarea stilului de viață (reducerea greutății corporale, creșterea activității fizice la 30 – 45 de minute/zi), și reducerea conținutului caloric al meselor în combinație cu tratamentul cu metformin.–>Pentru a minimiza riscul reacțiilor adverse la metformin, tratamentul trebuie început cu doze mici și crescute treptat până la doza maximă tolerată.<!–>Eficiența tratamentului se evaluează într-un interval de 1 până la maxim 3 luni de la inițierea tratamentului.–>Dacă metformin nu este tolerat sau este contraindicat, în principiu, opțiunile terapeutice în monoterapie includ fie un inhibitor SGLT2 sau inhibitor DPP-4, SU (sulfonilureice) sau tiazolidindione (agoniști PPAR-γ) (pioglitazonă) sau AR GLP-1; în aceste cazuri, se preferă un inhibitor SGLT2 sau un inhibitor DPP-4 sau un AR GLP-1 la pacienții cu obezitate și la cei ≥ cu risc crescut de hipoglicemie; agoniștii PPAR-γ nu trebuie utilizați la pacienții cu insuficiență cardiacă; Decizia privind medicația anti-hiperglicemianta utilizată ca monoterapie trebuie să țină cont de existența recomandării de monoterapie pentru medicamentul în cauză conform protocolului pentru moleculă respectivă.<!–>Dacă nu se obțin țintele terapeutice, în condițiile unei aderențe și complianțe bune la tratament și regimul alimentar, se trece la terapie combinată.–> … 2.<!–>Terapia combinatăTratament combinat cu administrare orală sau terapie cu AR GLP-1–>Dubla terapie:În această etapă, alegerea tratamentului de asociere se va face luând în considerare dacă tratamentul anterior nu a produs efectele scontate și anume nu s-a atins controlul glicemic, cumulul de factori de risc și comorbiditățile, în primul rând afecțiunile cardiovasculare și boala renală cronică:A.<!–>La pacienții CU semne sugestive de risc înalt (vârsta ≥ 55 ani și hipertrofie ventriculară stângă sau stenoze coronariene, carotidiene sau ale arterelor membrelor inferioare > 50%) sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotica) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) și IC (insuficiență cardiacă) au prioritate clasele/medicamentele cu efect benefic dovedit asupra riscului cardio-vascular și cu beneficii renale dovedite.Aceste efecte au fost demonstrate pentru inhibitorii SGLT2 și unii agoniști ai receptorilor GLP-1.–>De asemenea, inhibitorii SGLT2 sunt de preferat la pacienții cu insuficiență cardiacă.<!–>La pacienții cu boală renală cronică, inclusiv cu rata de filtrare glomerulară și/sau proteinurie, oricare dintre aceste clase este de preferat – în primul rând inhibitorii SGLT2, dacă nu există contraindicații pentru utilizarea acestora, apoi agoniștii receptorilor GLP-1, datorită efectelor dovedite de protecție la nivel renal. (table 2,3)–>Fig. 4a Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei CU semne sugestive de risc înalt sau BCVAS manifestă clinic, BCR sau IC: abordare generală. Adaptat și modificat după [2].<!–>Legendă:1.–>Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informațiile de prescriere există indicație pentru reducerea evenimentelor CV. … 2.<!–>Se va ține cont de faptul că informațiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferențe de la o regiune la alta și în funcție de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru inițierea și continuarea tratamentului … 3.–>Empaglifozin, canaglifozin și dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC și reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficiență cardiacă din studiul DAPA-HF … 4.<!–>Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranța CV … 5.–>Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deși este mai puțin studiată în privința efectelor CV+ Relevante oricând acestea devin considerații clinice noi indiferent de medicația hipoglicemiantă de fond<!–> … 6.–>Se optează pentru SU de generație mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrate siguranță CV similară cu iDPP-4 … 7.<!–>Insulina degludec/glargin U300 <glargin u100 detemir< insulină nph … 8.–>Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid … 9.<!–>Dacă nu există co-morbidități specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie și evitarea creșterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidități corelate cu greutatea corporală) … 10.–>Se au în vedere costurile medicamentelor specifice țării și regiunii. … <!–>Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.–>BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracție de ejecție a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficiență Cardiacă cu fracție de ejecție redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare; SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă<!–> … B.–>La pacienții FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boală cronică de rinichi) și IC (insuficiență cardiacă), alte 3 sub-obiective care trebuie evaluate și prioritizate sunt riscul de hipoglicemie, reducerea greutății corporale și costul sau accesul la medicație și în funcție de care trebuie să se facă alegerea medicației anti-hiperglicemiante asociată la metformin:La pacienții cu risc crescut de hipoglicemie, trebuie luată în considerare asocierea cu un inhibitor SGLT2, inhibitor DPP-4, agonist al receptorilor GLP-1 sau agonist PPR-γ (Figura 4b).<!–>Fig. 4b Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) și IC (insuficiență cardiacă) și la care este absolut necesar să se minimizeze incidența hipoglicemiei: abordare generală. Adaptat și modificat după [2].–>Legendă:1.<!–>Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informațiile de prescriere există indicație pentru reducerea evenimentelor CV. … 2.–>Se va ține cont de faptul că informațiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferențe de la o regiune la alta și în funcție de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru inițierea și continuarea tratamentului … 3.<!–>Empaglifozin, canaglifozin și dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC și reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficiență cardiacă din studiul DAPA-HF … 4.–>Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranță CV … 5.<!–>Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deși este mai puțin studiată în privința efectelor CV+ Relevante oricând acestea devin considerații clinice noi indiferent de medicația hipoglicemiantă de fond–> … 6.<!–>Se optează pentru SU de generație mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranță CV similară cu IDPP-4 … 7.–>Insulina degludec/glargin U300 <glargin u100 detemir< insulină nph … 8.<!–>Semaglutid >liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid … 9.–>Dacă nu există co-morbidități specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie și evitarea creșterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidități corelate cu greutatea corporală) … 10.<!–>Se au în vedere costurile medicamentelor specifice țării și regiunii. … –>Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.<!–>BCVAS = boala cardiovasculară aterosclerotică, FEVS = fracție de ejecție a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficiență Cardiacă cu fracție de ejecție redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare; SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă–>În mod similar, agoniștii receptorilor GLP-1 și inhibitorii SGLT2 sunt de elecție la pacienții cu diabet zaharat și obezitate la care reducerea în greutate este un sub-obiectiv important (Figura 4c).<!–>Fig. 4c Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) și IC (insuficiență cardiacă) și la care este absolut necesar să se minimizeze creșterea în greutate sau să se promoveze scăderea în greutate: abordare generală. Adaptat și modificat după [2].–>Legendă:1.<!–>Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informațiile de prescriere există indicație pentru reducerea evenimentelor CV. … 2.–>Se va ține cont de faptul că informațiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferențe de la o regiune la alta și în funcție de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru inițierea și continuarea tratamentului … 3.<!–>Empaglifozin, canaglifozin și dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC și reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficiență cardiacă din studiul DAPA-HF … 4.–>Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranță CV … 5.<!–>Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deși este mai puțin studiată în privința efectelor CV+ Relevante oricând acestea devin considerații clinice noi indiferent de medicația hipoglicemiantă de fond–> … 6.<!–>Se optează pentru SU de generație mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrat siguranța CV similară cu iDPP-4 … 7.–>Insulina degludec/glargin U300<glargin u100 detemir< insulina nph … 8.<!–>Semaglutid>liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid … 9.–>Dacă nu există co-morbidități specifice (fără boala CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie și evitarea creșterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidități corelate cu greutatea corporală) … 10.<!–>Se au în vedere costurile medicamentelor specifice țării și regiunii. … –>Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.<!–>BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracție de ejecție a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă); HVS = hipertrofie ventriculară stângă; ICFEr = insuficiența Cardiacă cu fracție de ejecție redusă; RACU = raport albumină-creatinină urinare; SU = sulfoniluree; TZD = tiazolidindionă–>Utilizarea sulfonilureicelor ca și etapă de intensificare a tratamentului imediat după metformin trebuie să țină cont de potențialul lor de reducere a glicemiei, de riscul de hipoglicemie și de efectele asupra greutății (a se vedea Figura 4), fiind o clasă de medicamente care are avantajul unui cost redus – Figura 4d. La alegerea sulfonilureicului, se va ține cont de diferențele între reprezentanții acestei clase. Astfel, glibenclamtda (cunoscută sub numele de gliburidă în Statele Unite și Canada) prezintă un risc mai mare de hipoglicemie, iar glipizida, glimepirida și gliclazida au un risc mai scăzut de hipoglicemie. Rezultatele cardiovasculare cu sulfoniluree în unele studii observaționale au ridicat îngrijorări, deși constatările din recenziile sistematice recente nu au constatat nicio creștere a mortalității prin toate cauzele în comparație cu alte tratamente active. Gliclazida cu eliberare prelungită (studul ADVANCE) și glimepirida (studiul CAROLINA) au demonstrat neutralitate cardiovasculară. Educația pacientului și folosirea dozelor mici sau variabile cu alegerea de sulfoniluree de generație nouă pot atenua riscul de hipoglicemie. Cea mai mare precauție în acest sens este justificată pentru persoanele cu risc crescut de hipoglicemie, cum ar fi pacienții mai în vârstă și cei cu BCR [2, 3]. (Figura 4d)<!–>Fig. 4d Medicația hipoglicemiantă în tratamentul diabetului zaharat tip 2 la cei FĂRĂ semne sugestive de risc înalt sau BCVAS (boală cardiovasculară aterosclerotică) manifestă clinic, BCR (boala cronică de rinichi) și IC (insuficiență cardiacă) și la care costul este un factor major: abordare generală. Adaptat și modificat după [2].–>Legendă:1.<!–>Beneficiu CV dovedit înseamnă că în informațiile de prescriere există indicație pentru reducerea evenimentelor CV. … 2.–>Se va ține cont de faptul ca informațiile de prescriere ale iSGLT2 prezintă diferențe de la o regiune la alta și în funcție de fiecare agent în parte din punct de vedere al nivelului indicat al RFGe pentru inițierea și continuarea tratamentului … 3.<!–>Empaglifozin, canaglifozin și dapaglifozin au demonstrat ameliorarea IC și reducerea progresiei BCR în cadrul CVOT. Pentru canaglifozin sunt disponibile date privind obiectivul principal renal din studiul CREDENCE, iar pentru Dapaglifozin date privind obiectivul principal de tip insuficiență cardiacă din studiul DAPA-HF … 4.–>Insulina degludec sau insulina glargin U100 a demonstrat siguranță CV … 5.<!–>Doza redusă poate fi mai bine tolerată, deși este mai puțin studiată în privința efectelor CV+ Relevante oricând acestea devin considerații clinice noi indiferent de medicația hipoglicemiantă de fond–> … 6.<!–>Se optează pentru SU de generație mai nouă în vederea reducerii riscului de hipoglicemie, glimepirid a demonstrate Siguranța CV similară cu iDPP-4 … 7.–>Insulina degludec/glargin U300 <glargin u100 detemir< insulina nph … 8.<!–>Semaglutid >liraglutid>dulaglutid>exenatid>lixisenatid … 9.–>Dacă nu exista co-morbidități specifice (fără boală CV manifestă clinic, risc redus de hipoglicemie și evitarea Creșterii în greutate nu este prioritară sau nu există co-morbidități corelate cu greutatea corporală) … 10.<!–>Se au în vedere costurile medicamentelor specifice țării și regiunii. … –>Actualizările raportului de consens din 2018 sunt indicate cromatic cu magenta.<!–>BCVAS = boală cardiovasculară aterosclerotică; FEVS = fracție de ejecție a ventriculului Stâng; CV = cardiovascular (ă), HVS = hipertrofie ventriculară stângă, ICFEr = insuficiență Cardiacă cu fracție de ejecție redusă; RACU – raport albutnină-creatinină urinare; SU = sulfoniluree, TZD = tiazolidindionă–>Triplă terapie:Este recomandată la pacienții care nu ating țintele glicemice individualizate prin dubla terapie. Triplă terapie presupune terapia cu metformin (în toate cazurile, cu excepția contraindicațiilor) și alte două medicamente cu mecanisme de acțiune diferite din următoarele clase terapeutice: inhibitori SGLT2, inhibitori DPP-4, agoniști ai receptorilor GLP-1, inhibitori de alfa-glucozidază (acarboză), agoniști PPAR-y și sulfonluree (vezi schemele din figurile 4-4a-4b-4c-4d).<!–>În această etapă, alegerea medicației de asociere trebuie să se bazeze pe aceleași premise ca și în cazul dublei terapii și să respecte principiile generale de asociere a medicamentelor anti-hiperglicemiante. (tabel 2,3)–>De asemenea este important să se aibă în vedere asocierea, atunci când este posibilă a medicamentelor (claselor de medicamente anti-hiperglicemiante) cu acțiune sinergică (de ex. MET + inhibitor SGLT2 + inhibitor DPP-4; MET + inhibitor SGLT2 + agonist GLP-1; MET + agonist PPAR-y + agonist GLP-i) în combinațiile permise de protocoalele în vigoare.<!–>În cazul dublei și triplei terapii orale, utilizarea de medicamente anti-hiperglicemiante de tip combinații în doza fixă trebuie avută în vedere cu prioritate datorită impactului pozitiv pe creșterea complianței și aderenței pacienților la tratament.–>Tabel 2: Asocieri terapeutice ale protocoalelor de terapie aflate în vigoare<!–>Tabel 3. Terapia antidiabetică în funcție de RFGe, adaptat și modificat după [4]–><!–> … –><!–> … –>INSULINOTERAPIALa pacienții cu diabet zaharat de tip 1, tratamentul cu insulină este singura abordare terapeutică. Se recomandă terapia intensivă cu insulină cu injecții multiple sau administrare subcutanată continua (CSII), utilizând pen-uri (stilouri injectoare) sau pompe de insulină cuplate sau nu cu sisteme de monitorizare continuă a glucozei.<!–>La pacienții cu diabet zaharat de tip I se preferă analogii de insulină datorită riscului mai scăzut de hipoglicemie.–>Diabetul zaharat de tip 2 este o afecțiune progresivă. Agravarea tulburărilor fiziopatologice subiacente, mai ales epuizarea celulelor beta-pancreatice, este urmată de nevoia de intensificare treptată a tratamentului, inclusiv inițierea tratamentului cu insulină. Conform UKPDS, în momentul diagnosticului, pacienții cu DZ tip 2 prezintă o reducere cu 50% a funcției beta-celulare. Ulterior, funcția beta-celulară continuă să scadă progresiv cu o rată de aproximativ 4% pe an. În consecință, mai devreme sau mai târziu, un procent semnificativ al bolnavilor cu DZ tip 2 devin insulino-necesitanți, mai ales dacă sunt utilizate medicamente insulino-secretagoge de tip sulfoniluree, în doze mari și pe durata lungă de timp.I.<!–>Indicații pentru inițierea terapiei cu insulină în tratamentul diabetului zaharat de tip 2:– Diabet nou diagnosticat (cu opțiunea de a reveni la algoritmul de tratament fără insulina și întreruperea terapiei cu insulină):o Glicemie ≥ 300 mg/dl (16,7 mmol/l) cu prezența simptomelor de hiperglicemie;–> … – Ineficiența regimului terapeutic fără insulină (valoarea HbA1c depășește valoarea țintă, cu toate măsurile de intensificare a terapiei non-farmacologice) … – Stres metabolic acut: infecții, abdomen acut, infarct miocardic acut, accident vascular cerebral, etc – necesar tranzitoriu de insulină … – Complicații acute: cetoacidoză diabetică, starea hiperglicemică hiperosmolară … – Pre-, intra-, postoperator … – Sarcină și lactație. … … II.<!–>Indicații pentru schimbarea terapiei antihiperglicemiante (de la tratament cu medicamente antidiabetice orale cu sau fără asociere cu un agonist al receptorilor GLP-1) la o strategie combinată care include insulină dacă glicemia rămâne necontrolată:– Hiperglicemie continuă confirmată la mai multe determinări (glicemii și/sau HbA1c repetat peste țintele stabilite individualizat); și … – Încercări lipsite de succes de a elimina cauze potențiale de hiperglicemie ce pot fi corectate, precum:o Erori în dietă;–>o Nivel redus de activitate fizică;<!–>o Utilizare neregulată a medicamentelor antidiabetice orale (aderență slabă);–>o Infecții;<!–>o Doze necorespunzătoare de antidiabetice orale/AR GLP-1.–> … În general, înainte de inițierea terapiei cu insulină, se recomandă utilizarea terapiei injectabile cu un AR-GLP-1 (dacă acesta nu a fost utilizat într-o treaptă anterioară).<!–> … III.–>Indicații pentru inițierea terapiei cu insulină indiferent de nivelul glicemiei:– Sarcină; … – Diabet autoimun latent al adultului (tip 1/LADA); … – Diabet asociat cu fibroză chistică; … – Cererea pacientului, din motive rezonabile. … La pacienții supraponderali sau obezi cu LADA, este benefică utilizarea metformin în asociere cu insulină.<!–> … IV.–>Indicații pentru terapia temporară cu insulină:– Decompensarea controlului glicemic de cauze tranzitorii (infecții, traumă, terapie cu glucocorticoizi etc.); … – Proceduri chirurgicale; … – AVC; … – Intervenție coronariană percutanată (PCI); … – Sindrom coronarian acut; … – Altă afecțiune acută care necesită internare în secția de terapie intensivă. … … V.<!–>Algoritmul tratamentului cu insulină în diabetul zaharat de tip 2 (figura 5)
Figura 5: Intensificarea tratamentului injectabil. Adaptat și modificat după [2],–><!–>1.–>Luați în considerare alegerea unui AR GLP-1 în funcție de: preferința pacientului, reducerea HbA1c, efectul de scădere a greutății sau frecvența administrării injecțiilor. Dacă este prezentă BCV, luați în considerare un AR GLP-1 cu beneficiu CV doveditFDC, combinație în doză fixă; AR GLP-1, agonist al receptorilor peptidului I asemănător glucagonului; FBG, nivel al glucozei în sânge, recoltat a jeun; FPG, nivel al glucozei în plasmă, recoltat a jeun; PPG, glicemie post-prandială<!–>Tratamentul cu insulină bazalăEste recomandat ca primă modalitate de inițiere a terapiei cu insulină la pacienții cu DZ tip 2 sau unele tipuri specifice de DZ, la care terapiile anterioare nu permit atingerea și menținerea țintelor glicemice individualizate.–>Se recomandă insulină cu durată lungă de acțiune (NPH sau analog de insulină cu durată lungă de acțiune) administrată injectabil o dată pe zi:– hiperglicemie matinală – administrare seara; utilizarea analogilor cu durată lungă de acțiune reduce riscul de hipoglicemie nocturnă severă; … – hiperglicemie bazala și pe timpul zilei – administrare dimineața (luați în considerare injecții multiple cu insulină cu durată scurtă/rapidă de acțiune dacă se observă hiperglicemie post-prandială). … <!–>În cazuri selectate, când inițierea terapiei cu insulină a fost mult întârziată, la pacienți cu hiperglicemie severă și HbA1c cu mult peste ținta terapeutică, inițierea terapiei cu insulină premixată sau terapia intensivă cu insulină trebuie considerată drept prima opțiune terapeutică, mai ales la pacienții relativ tineri cu speranță mare de viață. În prezent, nu există dovezi convingătoare pentru stabilirea superiorității eficacității și siguranței tratamentului cu insulină premixată umană sau analogi de insulină. Alegerea unui anumit produs cu insulină trebuie făcută în mod individual, luând în considerare preferințele pacientului asupra numărului zilnic de mese.1.–>Doza inițială este 0,1 – 0,2 unități/kg sau 10 unități. … 2.<!–>La pacienții tratați cu insulină, medicamentele antidiabetice orale și terapiile injectabile pe bază de incretine se pot utiliza conform indicațiilor aprobate și în conformitate cu protocolul fiecărei molecule:– Tratamentul cu metformin trebuie continuat la toți pacienții, dacă este tolerat și nu este contraindicat; … – În cazul pacienților supraponderali sau obezi se preferă terapia combinată cu metformin și inhibitor SGLT2 sau terapia pe bază de incretine (inhibitor DPP-4 sau agonist al receptorilor GLP-1); … – În cazul pacienților cu greutate corporală normală, poate fi luată în considerare asocierea cu o sulfoniluree. … … 3.–>Controlul glicemiei trebuie evaluat pe o perioadă de 4 – 5 zile, cu creșterea treptată a dozei cu 2 – 4 unități în funcție de rezultatele obținute la auto-monitorizarea glicemiei, până la stabilirea controlului. … 4.<!–>Dacă necesarul zilnic de insulină bazală este > 0,3 – 0,5 unități/kg, fără obținerea controlului glicemic și al greutății corporale, se poate lua în considerare intensificarea tratamentului cu mixtură de insulină sau analog de insulina cu acțiune bifazică; de asemenea, se poate lua în considerare asocierea insulinei cu durată lungă de acțiune (administrată o dată sau de două ori pe zi) cu insulină cu durată scurtă de acțiune/analog de insulină cu acțiune rapidă administrat la 1 – 3 mese (regim bazal-plus, terapie intensivă cu insulină). Trebuie luată în considerare întreruperea medicamentelor care stimulează secreția de insulină. … 5.–>Dacă se utilizează doze zilnice crescute de insulină (> 100 unități), indicând rezistența la insulină, trebuie luate în considerare cauzele rezistenței la insulină și riscul de reacții adverse. Se recomandă încercarea de a reduce nivelul de rezistență la insulină prin administrarea de insulină în perfuzie continuă subcutanată sau intravenoasă de pe o perioadă de 72 până la 96 de ore. … <!–>–>Tratamentul intensiv cu insulinăTratamentul intensiv cu insulină are la bază principii similare în toate formele de diabet, cu injecții zilnice multiple cu insulină sau prin CSII (pompa de insulină).I.<!–>Principiile terapiei intensive cu insulină:– Auto-monitorizare glicemică zilnică; … – Auto-ajustarea dozelor de insulină sau administrarea dozelor suplimentare de insulină în funcție de valorile glicemiei, necesarul energetic și activitatea fizică; … – Definirea exactă a valorilor țintă ale glicemiei; … – Educația terapeutică și nutrițională adecvată și motivarea pacientului; … – Posibilitatea contactării rapide a echipei terapeutice; … – În diabetul zaharat de tip 2, CSII cu pompa de insulină nu este o abordare terapeutică de rutină. … … II.–>Algoritmul tratamentului cu injecții multiple cu insulină:– Analogi de insulină cu durată scurtă de acțiune sau cu acțiune rapidă înainte de mese;Și<!–> … – Insulină NPH sau analog de insulină cu durată lungă de acțiune pentru a asigura un nivel constant de insulină bazală, înainte de culcare și/sau dimineața. În unele cazuri de diabet zaharat de tip 2, cu niveluri normale ale glicemiei bazale, poate fi considerată administrarea injecțiilor cu insulină/analog de insulină cu durată scurtă de acțiune la momentul mesei. … … III.–>Algoritmul terapeutic dacă se utilizează pompa de insulină:Tratamentul cu pompa de insulină trebuie monitorizat în centre cu experiență în acest fel de terapie. Această abordare este utilizată la pacienți cu diabet zaharat de tip 1 și alte forme specifice de diabet (de ex., diabet asociat fibrozei chistice).1.<!–>Indicații:a)–>Necesar de insulină în doze mici (de ex., la copii); … b)<!–>Episoade recurente, imprevizibile de hipoglicemie; … c)–>Lipsa identificării hipoglicemiei; … d)<!–>Stil de viață dezordonat și mese neregulate; … e)–>Hiperglicemie matinală; … f)<!–>Diabet zaharat pre-gestațional dificil de controlat cu multiple injecții cu insulină; … g)–>Preferința pacientului, dacă sunt acceptate costurile acestui tratament. … … 2.<!–>Contraindicații:a)–>Nivel intelectual/educațional scăzut al pacientului; … b)<!–>Complianță redusă la tratament; … c)–>Fără posibilitatea de consult într-o clinică specializată … … <!–> … –><!–>Analogii de insulinăTratamentul diabetului zaharat cu insuline umane este mai puțin fiziologic atât datorită profilului farmacocinetic al acestor insuline cât și datorită căii de administrare a insulinei (subcutanat). Astfel, toate preparatele de insulină umană presupun administrare preprandială de la minim cu 15 minute – 45 minute în funcție de preparat, interval adesea nerespectat de către pacient, fapt ce diminuează conveniența și complianța la tratament, cu consecințe negative asupra controlului metabolic. De asemenea, variabilitatea, riscul crescut de hipoglicemie (în special nocturnă) și câștigul ponderal sunt neajunsuri ale tratamentului cu insulină umană, care împiedică tratamentul "agresiv" în vederea obținerii țintelor glicemice.–>Cu scopul depășirii acestor limitări ale insulinelor umane, au fost dezvoltați și lansați analogii de insulină, care după profilul lor de acțiune sunt: rapizi (prandiali), bazali și premixați (cu acțiune duală).<!–>Analogii de insulină cu acțiune rapidă (lispro, aspart, glulizină), indiferent de locul injectării subcutanate au o absorbție mai rapidă, o concentrație maximă crescută instalată rapid și o durată de acțiune mai scurtă în comparație cu insulina rapidă umană.–>Ca atare, oricare analog rapid trebuie administrat, în general, imediat înainte de masă, iar atunci când este necesar, administrarea poate fi imediat după masă.<!–>De asemenea controlul glicemiei post-prandiale este îmbunătățit cu risc scăzut de hipoglicemie (în special severă și nocturnă).–>Analogii de insulină bazală (glargină, detemir, degludec) oferă controlul glicemiei bazale pe o durată de 24 de ore, fără vârf pronunțat de acțiune. Variabilitatea și riscul de hipoglicemie sunt scăzute în comparație cu insulinele umane bazale. Analogii bazali pot fi folosiți atât în tipul 1 de diabet cât și în tipul 2 (atât în combinație cu ADO cât și ca parte a unei scheme bazal-bolus). Pentru insulina detemir avantajul asupra câștigului ponderal a fost demonstrat constant în studiile din diabetul zaharat tip 1 cât și 2.<!–>Analogii premixați de insulină, cu acțiune duală conțin atât analogul rapid (lispro și respectiv aspart) în amestecuri fixe de 25, 50 și respectiv 30% alături de insulina cu acțiune prelungită. Prezența analogului rapid (lispro și respectiv aspart) determină debutul rapid, cu concentrația maximă atinsă rapid, permițând administrarea mai aproape de masă (între 0 și 10 minute înainte/după masă) iar componenta prelungită asigură o durată de acțiune de 24 de ore, mimând cele 2 faze insulinosecretorii fiziologice. Și acești analogi premixați pot fi folosiți atât în tipul 1 de diabet cât și în tipul 2 (cu sau fără ADO în combinație).–><!–>Inițierea insulinoterapiei cu analogi de insulinăInițierea insulinoterapiei cu analogi de insulină atât în diabetul zaharat tip 1 cât și cel tip 2 de face de către medicul diabetolog în urma deciziei acestuia, bazată pe evaluarea complexă a persoanei cu diabet zaharat.–><!–>Schimbarea tratamentului insulinic de la insulină umană la analog de insulină se face de către medicul diabetolog și este recomandat a se realiza în următoarele situații:1.–>La persoanele cu diabet zaharat la care echilibrul metabolic nu este obținut, în ciuda unui stil de viață adecvat (dietă, exercițiu fizic) și a unei complianțe crescute la tratament. … 2.<!–>În condiții de variabilitate glicemică crescută, documentată, în pofida unui stil de viață adecvat și constant. … 3.–>În caz de hipoglicemii recurente documentate sau asimptomatice în ciuda unui stil de viață adecvat (dietă, exercițiu fizic). … 4.<!–>Stil de viață activ, neregulat: copii, adolescenți, adulți care prin natura activității lor au acest stil de viață activ, neregulat. … –>Indicații specifice (conform RCP) ale analogilor de insulină la grupuri populaționale speciale sau la anumite grupe de vârstă1.<!–>Copii, adolescenți: Aspart de la >/= 2 ani, Lispro, Glulizină, Glargină, Detemir de la >/= 6 ani, Lispro NPL >/= 12 ani, Degludec>/= 1 an. În cazul în care este preferată mixtura de analog, Aspart 30 >/= 10 ani, Lispro 25, Lispro 50 >/= 12 ani … 2.–>Sarcina: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL … 3.<!–>Alăptare: Aspart, Lispro, Lispro 25, 50, Lispro NPL, Aspart 30 … –>RECOMANDĂRI1.<!–>Măsurarea glicemiei pentru a permite diagnosticul precoce de pre-diabet/diabet zaharat de tip 2 (DZ2) trebuie efectuată la toate persoanele cu vârsta >45 de ani și la persoanele mai tinere cu obezitate și cel puțin un factor suplimentar de risc pentru diabet. … 2.–>În săptămânile 24 – 28 de sarcină, femeile fără diagnostic anterior de diabet trebuie evaluate cu ajutorul testului de toleranță orală la glucoză (prin administrarea orală a 75 g glucoză) pentru diagnosticul de diabet gestațional. … 3.<!–>Pacienții cu pre-diabet trebuie să primească recomandări referitoare la un stil de viață sănătos (reducerea și menținerea greutății corporale, activitate fizică cel puțin 150 de minute pe săptămână) și informații asupra eficacității metodelor de prevenire a diabetului zaharat. … 4.–>La pacienții cu pre-diabet, mai ales la cei cu indicele de masă corporală (IMC) ≥ 5 kg/mp și cu vârsta <60 de ani și la femeile cu istoric diabet zaharat gestațional (dzg), trebuie luată în considerare prevenirea farmacologică a apariției diabetului prin administrarea tratamentului metformin împreună măsurile modificare stilului viață. … 5.<!–>La pacienții cu pre-diabet monitorizarea trebuie făcută prin măsurarea glicemiei a jeun sau prin testul de toleranță orală la glucoză (TTGO). … 6.–>La pacienții cu diabet zaharat, obiectivul general pentru controlul diabetului este protecția cardio-renală și menținerea HbA1c ≤ 7,0% (53 mmol/mol), aceasta poate fi individualizată în funcție de vârsta pacientului, speranța sa de viață și existența sau nu a complicațiilor cronice și a comorbidităților. … 7.<!–>La toți pacienții cu diabet zaharat de tip 1 și albuminurie crescută și/sau disfuncție renală se recomandă tratament cu statină pentru a reduce nivelul LDL-C cu cel puțin 50% indiferent de nivelul LDL-C la momentul inițial. … 8.–>La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și boală cardiovasculară sau insuficiență renală cronică și la pacienții cu vârsta > 40 de ani fără diagnostic de boală cardiovasculară, dar cu cel puțin 1 factor de risc sau afectare de organ țintă, se recomandă tratament bipolipemiant pentru a atinge nivelul LDL-C țintă <70 mg dl (1,8 mmol l). … 9.<!–>La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 fără afectare de organ țintă și fără factori de risc, LDL-C țintă este <100 mg dl (2,6 mmol 1). … 10.–>Tensiunea arterială recomandată ca țintă este … 11.<!–>Toți pacienții cu diabet zaharat trebuie să primească educație privind principiile generale ale dietei adecvate în diabet zaharat din partea personalului pregătit corespunzător (medic, nutriționist, asistentă medicală în diabet zaharat, asistenta medicală de educație în diabet), utilizând metode și tehnici variate, inclusiv telemedicina. Recomandările detaliate de nutriție trebuie adaptate la nevoile și posibilitățile fiecărui pacient. … 12.–>Macronutrientul principal care determină necesarul de insulină peri-prandială este reprezentat de carbohidrați. Instruirea asupra modului în care se poate estima conținutul de carbohidrați al unei mese pentru optimizarea tratamentului cu insulină trebuie să fie o componentă importantă în educația nutrițională la pacienții cu diabet zaharat de tip 1. … 13.<!–>Nu există o dietă universală care să fie potrivită pentru toți pacienții cu diabet zaharat. Proporțiile optime ale macronutrienților trebuie determinate individual, luând în considerare vârsta, nivelul de efort fizic, prezența complicațiilor diabetului zaharat și prezența comorbidităților. … 14.–>Datorită beneficiilor pleiotrope, exercițiile fizice reprezintă o parte integrantă a controlului glicemic adecvat. Pentru efecte optime, exercițiile fizice trebuie să se desfășoare periodic, cel puțin o dată la 2-3 zile, dar de preferat în fiecare zi. … 15.<!–>Starea psihică a pacientului trebuie evaluată la inițierea tratamentului pentru diabet zaharat și în timpului fiecărei vizite ulterioare. … 16.–>Depresia se asociază frecvent cu diabetul zaharat și crește semnificativ riscul de apariție a complicațiilor diabetului. … 17.<!–>Pacienții cu diabet trebuie evaluați pentru identificarea simptomelor de anxietate, dependență, tulburări de alimentație și disfuncție cognitivă. Aceste afecțiuni pot deteriora semnificativ abilitatea de adaptare la boală. … 18.–>Educația reprezintă un element principal în tratamentul și prevenirea diabetului zaharat. Toți pacienții cu diabet zaharat și familiile/aparținătorii trebuie să participe la orele de educație în diabet pentru a acumula cunoștințe și abilități pentru managementul bolii și ca suport inițierea și menținerea auto-controlului. … 19.<!–>Principalele obiective ale educației în diabetul zaharat sunt auto-îngrijirea eficientă, controlul metabolic, îmbunătățirea calității vieții și suportul pacienților și familiilor lor. Eficacitatea educației și programele educaționale trebuie monitorizate și evaluate în mod regulat pentru îmbunătățirea metodelor de aplicare. … 20.–>Educația în diabet trebuie să fie centrată pe pacient și pe nevoile sale individuale. … 21.<!–>Atitudinea unită și organizată a echipei multidisciplinare terapeutice în diabet are un efect benefic asupra controlului metabolic și aspectului psihologic al tratamentului. … 22.–>Metformin este prima opțiune terapeutică pentru inițierea tratamentului medicamentos în diabetul zaharat de tip 2, cu excepția situațiilor în care este contraindicat sau nu este tolerat. … 23.<!–>Dacă monoterapia cu dozele maxime recomandate sau tolerate devine insuficientă pentru a asigura protecția cardio-renală și pentru a obține sau menține nivelul țintă HbA 1 c, se va proceda în conformitate cu schemele de la figurile 1-5. Această decizie nu trebuie amânată cu mai mult de 3-6 luni. … 24.–>Alegerea medicamentelor trebuie să fie individualizată, luând în considerare eficacitatea, complicațiile, cumulul de factori de risc, morbiditățile pacientului, reacțiile adverse, efectul asupra greutății corporale, riscul de hipoglicemie și preferințele pacienților. … 25.<!–>La pacienții cu cumul de factori de risc, afecțiuni cardiovasculare, la cei cu infarct miocardic în antecedente și/sau cu insuficiență cardiacă, trebuie mai întâi luate în considerare medicamentele cu efect benefic stabilit asupra riscului cardiovascular. În asociere cu metformin, un asemenea efect a fost obținut cu inhibitorii SGLT-2 și unii agoniști GLP-1. … 26.–>La pacienții cu cumul de factori de risc și/sau boală renală cronică, se preferă utilizarea medicamentelor din cele două clase terapeutice – iSGLT2 și AR-GLP-1 – datorită efectelor dovedite de protecție asupra aparatului renal, în primul rând inhibitorii SGLT-2, dacă nu există contraindicații pentru utilizarea acestora. … 27.<!–>Din cauza evoluției progresive a diabetului zaharat de tip 2, terapia cu insulina va fi indicată la majoritatea pacienților, pe parcursul evoluției bolii și pe măsura intensificării terapiei. … 28.–>La fiecare consult, pacienții cu diabet trebuie întrebați despre simptomele și frecvența episoadelor de hipoglicemie. … 29.<!–>Pacienții cu risc crescut de hipoglicemie clinic semnificativă (<54 mg dl; de ex., <3,0 mmol l) trebuie să primească recomandare tratament cu glucagon. membrii familiei, aparținătorii și cadrele didactice implicate în îngrijirea copiilor adolescenților diabet cunoască modalitatea administrare a glucagonului. … 30.–>În cazul apariției episoadelor de hipoglicemie severă și hipoglicemie asimptomatică trebuie luată în considerare modificarea tratamentului. … 31.<!–>Tratamentul hipoglicemiei la un pacient cu stare de conștiență păstrată (glicemie <70 mg dl) constă în administrarea orală a 15 g de glucoză sau un alt carbohidrat simplu. dacă determinarea glicemiei repetată la interval minute încă indică prezența hipoglicemiei, trebuie repetată. atunci când hipoglicemia se remite, pacientul să consume alimente (o gustare masă) pentru preveni recurentă. … 32.–>La pacienții tratați cu insulină care prezintă hipoglicemie asimptomatică sau manifestă un episod de hipoglicemie severă, obiectivul terapeutic trebuie să fie menținerea unui nivel glicemic ușor mai ridicat timp de cel puțin câteva săptămâni, pentru a crește, măcar parțial, nivelul de conștientizare a simptomelor asociate hipoglicemiei și a preveni episoadele viitoare de hipoglicemie. … 33.<!–>Planificarea sarcinii la femeile cu diabet zaharat reduce efectele adverse materne și fetale/neonatale. … 34.–>Se recomandă screening-ul general pentru hiperglicemie în timpul sarcinii. Criteriile de clasificare și diagnostic pentru hiperglicemia în timpul sarcinii sunt în concordanță cu ghidurile OMS. Screening-ul este recomandat în trimestrele 1 și 3 de sarcină. … 35.<!–>La inițierea tratamentului pentru diabet zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani, țintele terapeutice ar trebui stabilite individual, în funcție de starea de sănătate a pacientului, funcția sa cognitivă și statusul socio-economic. … 36.–>Unul dintre obiectivele principale ale tratamentului diabetului zaharat la persoanele cu vârsta peste 65 de ani este acela de a preveni apariția hipoglicemiei prin individualizarea obiectivelor terapeutice și evitarea medicamentelor asociate cu un risc crescut de hipoglicemie. … 37.<!–>La pacienții cu vârsta peste 65 de ani fără complicații semnificative, țintele terapeutice pot fi similare cu cele ale adulților mai tineri. … 38.–>Când se intensifică tratamentul, valorile țintă ale glicemiei, tensiunii arteriale și nivelurilor de lipide trebuie ajustate în funcție de vârsta pacientului, speranța sa de viața și existenta sau nu a complicațiilor cronice și a comorbidităților. … 39.<!–>Eficiența intensificării terapiei va fi evaluată periodic la 3 luni sau ori de câte ori este nevoie. Dacă după 3 luni nu există ameliorări semnificative, se evaluează stilul de viață și, dacă este necesar, se trece la o etapă superioară de tratament. Dacă la 3 luni există o tendință de ameliorare a controlului metabolic, se continua educația și etapa terapeutică. … 40.–>Pacienții, inclusiv cei incluși în Programul Național de tratament al Diabetului Zaharat, vor fi monitorizați periodic din perspectiva echilibrului metabolic, al riscului cardiovascular și/sau al instalării și/sau evoluției complicațiilor cronice. Eficiența terapiei trebuie urmărită la intervale regulate, cel puțin la fiecare 6 luni de către medicul diabetolog, prin determinarea glicemiei bazale, glicemiei postprandiale, HbA1c și cu ajutorul procedurilor specifice și al echipei multidisciplinare se va face screening-ul complicațiilor cronice ale DZ. … 41.<!–>Ori de câte ori se produc modificări ale schemei terapeutice, eficiența acestora trebuie justificată prin nivel de proiecție cardio-renală asigurat și eventual probată prin determinarea cel puțin a glicemiei bazale și postprandială, dar ideal și acolo unde este posibil și a HbA1c. … 42.–>Schemele terapeutice instituite vor fi menținute doar dacă demonstrează un avantaj terapeutic și sunt de folos la obținerea și menținerea echilibrului metabolic în țintele propuse și pentru evitarea complicațiilor cronice cardio-renale (infarct miocardic, accident vascular cerebral, insuficiență cardiacă, insuficiență renală cronică). … 43.<!–>La rezultate similare (în termenii protecției cardio-renale, a atingerii țintelor terapeutice și a calității vieții pacientului) vor fi menținute schemele terapeutice cu beneficii cardio-renale pe termen lung și cu un raport eficiență-cost cât mai bun. … 44.–>După asigurarea protecției cardio-renale și atingerea și menținerea țintelor terapeutice se va testa posibilitatea menținerii acestora în condițiile reducerii dozelor – se va testa doza minimă eficientă – și în condițiile unui număr rezonabil de asocieri medicamentoase, fiind preferate moleculele cu beneficii suplimentare cardio-renale demonstrate în studii clinice randomizate. … <!–>Bibliografie:1.–>Internațional DiabetesFederation. Recommendations For Managing Type 2 Diabetes In Primary Care, 2017. www.idf.org/managing-type2-diabetes; … 2.<!–>American Diabetes Association – Standard of Medical Care in Diabetes -2020 – Diabetes Care January 01 2020; volume 43 issue Supplement 1; https://care.diabetesiournals.org/eontent/43/Supplement_1; … 3.–>Melanie J. Davies et al – Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for theStudy of Diabetes (EASD) Diabetologia (2018) – 61:2461-2498; https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5). … 4.<!–>www.gpnotebookeducation.com … –> … … <!–>–>(la 14-07-2021,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 1 cod (AE01E): DIABET ZAHARAT a fost modificat de Punctul 32. din ANEXA din 30 iunie 2021 la ORDINUL nr. 1.098/647/2021, publicată în MONITORUL OFICIAL nr. 697 bis din 14 iulie 2021
)
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 2 cod (B008D): PROFILAXIA ȘI TRATAMENTUL TROMBOEMBOLISMULUI VENOS ÎN AMBULATOR<!–>Tromboembolismul venos (TEV), cu cele 2 forme clinice, tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (EP), reprezintă o complicație frecventă atât la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale majore (orice intervenție chirurgicală cu durata de peste 30 minute) cât și la cei cu afecțiuni medicale cu un grad crescut de imobilizare.I.–>Pacienții eligibili pentru profilaxia și tratamentul TEV sunt:1.<!–>Pacienții cu chirurgie ortopedică majorăChirurgia ortopedică majoră (artroplastiile de șold și de genunchi, chirurgia fracturilor șoldului, chirurgia tumorală, politraumatismele, intervențiile prelungite cu bandă hemostatică, imobilizările ghipsate ale membrelor inferioare etc.) este grevată de un risc important de complicații tromboembolice.–>Profilaxia complicațiilor tromboembolice este obligatorie:a)<!–>după artroplastia de șold; … b)–>după artroplastia de genunchi; … c)<!–>după fracturi de șold (de col femural, pertrohanteriene, subtrohanteriene etc.) operate; … d)–>după chirurgia spinală în cazul utilizării abordului anterior sau a coexistenței altor factori de risc (vârstă, neoplazie, deficite neurologice, tromboembolism în antecedente etc.) stabiliți de medicul specialist; … e)<!–>în leziunile traumatice izolate ale membrelor, mai ales a celor inferioare, imobilizate, dacă coexistă alți factori de risc (evaluare individuală); … f)–>în chirurgia artroscopică, la pacienți cu factori de risc suplimentari sau după intervenții prelungite sau complicate; … g)<!–>în chirurgia tumorală. … –> … 2.<!–>Pacienții oncologici supuși intervențiilor chirurgicale, cu risc foarte mare după chirurgie abdominală/pelvină majoră, în perioada de după externare (volum tumoral rezidual mare, istoric de tromboembolism în antecedente, obezitate), precum și pacienții neoplazici care au recurență de tromboembolie venoasă. … 3.–>Pacienții cu boli neurologice care asociază paralizii la membrele inferioare sau imobilizare cu durată prelungită (accidentul vascular ischemic acut este principala afecțiune neurologică care produce deficite motorii prelungite), faza de recuperare după traumatisme medulare acute. … 4.<!–>Alte situații: gravide cu trombofilii și istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic și antecedente de avort recurent-patologie ginecologică, contraindicații la anticoagulante orale, tratament TEV ambulator etc. … … II.–>Tratament (doze, perioada de tratament):

Durata tromboprofilaxiei prelungite este următoarea:1.–>Pacienții cu chirurgie ortopedică majorăPentru pacienții la care s-a efectuat o artroplastie de șold, de genunchi sau o intervenție pentru o fractură de șold se recomandă continuarea profilaxiei ambulator (profilaxie prelungită), până la 28 – 35 zile. Tratamentul profilactic început postoperator în spital, trebuie continuat și ambulatoriu, după externarea pacientului, până la 35 de zile de la operație. De asemenea, în toate cazurile cu indicație de profilaxie a complicațiilor tromboembolice, chiar dacă se internează o zi sau nu se internează, se va face tratamentul profilactic ambulator.<!–> … 2.–>Pacienții oncologici:a)<!–>La pacienții cu risc foarte înalt, tromboprofilaxia cu HGMM se poate prelungi până la 40 de zile după operație; … b)–>În tratamentul pacienților cu TEV confirmat pentru a preveni recurența, se preferă HGMM anticoagulantelor orale, pentru minim 6 luni. … … 3.<!–>Pacienții cu boli neurologice imobilizația)–>La pacienții cu factori de risc pentru TEV și mobilitate restricționată se recomandă doze profilactice de HGMM atâta timp cât riscul persistă; … b)<!–>În timpul fazei de recuperare după traumatismele medulare acute se recomandă profilaxie prelungită cu HGMM (2 – 4 săptămâni minim). … … 4.–>Alte situații:a)<!–>gravide cu trombofilii și istoric de TEV, sindrom antifosfolipidic și antecedente de avort recurent- patologie ginecologică – vezi Boala tromboembolică în sarcină și lehuzie (www.ghiduriclinice.ro) … b)–>Pentru pacienții cu tromboză venoasă profundă ghidurile recomandă tratament cu HGMM în ambulator (5 zile), urmat de tratament anticoagulant oral. … … <!–> … III.–>

Monitorizarea tratamentuluiHeparinele cu greutate moleculară mică nu au nevoie de monitorizarea factorilor de coagulare în cursul tratamentului. În caz de complicație hemoragică medicul de familie va întrerupe tratamentul și va trimite de urgență pacientul la medicul specialist.<!–> … IV.–>Criterii de excludere din tratament:a)<!–>stări hemoragice; … b)–>insuficiență renală severă, definită printr-un clearance al creatininei <20 ml min. … … V.<!–>Reluarea tratamentuluiDacă în cursul tratamentului sau după oprirea lui apar semne clinice de tromboză venoasă profundă sau de embolie pulmonară tratamentul va fi reluat de urgență, în spital, cu doze terapeutice (nu profilactice).–> … VI.<!–>PrescriptoriMedicamentele vor fi prescrise inițial de către medicul specialist, urmând ca acolo unde este cazul prescrierea să fie continuată de către medicul de familie.–> … (la 05-09-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 2 a fost modificat de Punctul 2. , Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024
)
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 3, cod (B013K): MEDICAȚIA ADJUVANTĂ TERAPIEI ANTIVIRALE ÎN HEPATITE CRONICE<!–>DCI: FILGRASTIM–>IndicațiiUtilizarea filgrastim pentru susținerea terapiei antivirale la doze optime<!–>–>TratamentDoze– Se începe administrarea de filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile consecutiv dacă granulocitele scad la 1.000 mmc. … – Gr: 750 – 1.000 mmc: … – filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile; … – doză întreagă de interferon. … – Gr: 500 – 750 mmc: … – filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile; … – reducerea dozei de interferon conform protocolului. … – Gr: <500 mmc: … – filgrastim 5 micrograme/kgc/zi timp de 3 zile; … – întreruperea interferonului conform protocolului. … <!–>–>MonitorizareMonitorizarea se realizează prin identificarea săptămânală a numărului de granulocite.<!–>–> +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 4 cod (BD01D): HEMOFILIA A și B și BOALA VON WILLEBRAND<!–>1.–>HEMOFILIA A și BDATE GENERALEHemofilia este o afecțiune hemoragică:– congenitală transmisă ereditar X-linkat, caracterizată prin sinteza cantitativ diminuată sau calitativ alterată a factorilor de coagulare VIII (Hemofilia A) sau IX (Hemofilia B) … – dobândită, caracterizată prin producerea de către organismul uman de autoanticorpi inhibitori împotriva factorilor de coagulare VIII sau IX proprii … <!–>–>HEMOFILIA CONGENITALĂ A și BÎn funcție de nivelul seric al factorului de coagulare, se descriu 3 forme de severitate ale hemofiliei:– forma ușoară, cantitatea de factor de coagulare este 5% – 40% (0,05 – 0,40 UI/ml) … – forma moderată, cantitatea de factor de coagulare cuprinsă între 1 – 5% (0,01 – 0,05 UI/ml) … – forma severă, cantitatea de factor de coagulare <1% (<0,01 UI/ml) … <!–>Conform datelor Federației Mondiale de Hemofilie (WFH) și ale Consorțiului European de Hemofilie (EHC), nu există diferențe notabile ale frecvenței hemofiliei congenitale, legate de zona geografică, rasă sau de nivelul socio-economic. Incidența bolii este de 20 – 25 bolnavi la 100.000 persoane de sex masculin, respectiv 1 bolnav la 10.000 persoane din populația totală. În medie, 80% din cazuri sunt reprezentate de hemofilia A și 20% de hemofilia B. Proporția formelor severe (nivelul FVIII/IX <1%) este pentru hemofilia A de 50 – 70%, iar pentru hemofilia B, de 30 – 50%.–>Protocolul de față se adresează atât persoanelor de sex masculin, cât și celor de sex feminin (atât cele cu boală manifestă prin afectarea ambelor gene situate pe cromozomii X , cât și cele purtătoare = "carrier" prin afectarea unei singure gene, acestea din urmă putând avea niveluri ușor scăzute sau normale ale concentrației plasmatice a FVIII sau IX. Cazurile carrier cu valori normale ale factorilor de coagulare necesită confirmare prin testare genetică.<!–>Manifestările hemoragiceFenotipul caracteristic al hemofiliei constă în tendința la hemoragii spontane sau provocate în funcție de severitatea deficitului de factor de coagulare. (Tabel 1, 2)–>Tabel nr. 1: Corelația dintre severitatea episoadelor hemoragice și nivelul factorului de coagulare

<!–>Tabel nr. 2 – Frecvența episoadelor hemoragice în funcție de localizare

În funcție de localizare, hemoragiile pot fi severe sau care pun viața în pericol (tabel 3).–><!–>Tabel nr. 3 Sediul hemoragiilor severe și/sau cu risc vital

–><!–>–>

PROTOCOL DE DIAGNOSTIC INIȚIAL AL HEMOFILIEI CONGENITALEDiagnosticulSuspiciunea de diagnostic– anamneza (manifestări hemoragice caracteristice, ancheta familială – arborele genealogic) … – diagnostic activ la copiii de sex masculin sau feminin din familiile cu hemofilie (arborele genealogic) … – circa 50% din cazurile nou diagnosticate nu au antecedente familial … <!–>–>Explorări vizând suspiciunea de hemofilie– timp parțial de tromboplastină activată (TPTA) … – timp de consum de protrombină … – timpul de coagulare global, timpul Howell cu valori frecvent normale în formele non-severe și nefiind indicate ca teste screening (tab. nr. 4) … – corecția timpului de consum de protrombină sau a TPTA cu plasmă proaspătă, ser vechi și plasmă absorbită pe sulfat de bariu … Tabel nr. 4 – Interpretarea testului screening

–><!–>Test de confirmare diagnosticăDeterminarea concentrației plasmatice a factorului VIII/IX – prin metodă coagulometrică sau cromogenică evidențierea mutațiilor genetice responsabile de apariția bolii prin IS-PCR, NGS sau secvențiere Sanger pentru persoanele de sex feminin purtătoare carrier (purtătoare a genei patologice), la care nivelul plasmatic al F VIII sau IX este normal, diagnosticul poate fi confirmat prin teste genetice.–>

<!–>Precizarea formei de severitate a hemofilieideterminarea concentrației plasmatice a factorului VIII/IX – prin metodă coagulometrică sau cromogenică.–><!–>Identificarea inhibitorilordeterminarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX, testul cel mai accesibil fiind testul Bethesda, la care se pot asocia la nevoie testele de farmacocinetică – testul de recovery și timpul de înjumătățire a FVIII și FIX–><!–>–>PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALEA.<!–>TRATAMENTUL PROFILACTIC CONTINUU ÎN HEMOFILIA FĂRĂ INHIBITORIDefinițiiProfilaxie primară continuă: tratament continuu (52 săptămâni/an) regulat, inițiat înainte de apariția afectării articulare, sau înainte de apariția celei de-a doua hemartroze la nivelul articulațiilor mari*) după împlinirea vârstei de 1 an sau înainte, dacă au existat episoade de sângerare severă sau cu risc vital.*) Articulații mari: gleznă, genunchi, șold, cot și umăr–><!–>Profilaxie secundară continuă: tratament continuu (52 săptămâni/an), regulat, inițiat după apariția a două sau mai multe hemartroze la nivelul articulațiilor mari*), dar înainte de apariția afectării articulare.–>Profilaxie terțiară: tratament continuu (52 săptămâni/an), regulat, inițiat după debutul afectării articulare documentată clinic și imagistic.<!–>–>Tratamentul continuu: definit ca intenția de tratament pentru 52 de săptămâni pe an pentru toată viața.<!–>ObiectivePrevenirea accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătățirea calității vieții pacienților cu hemofilie.–><!–>Criterii de includereToate persoanele cu hemofilie cu forme severe sau moderate cu fenotip sever (documentată cel puțin clinic), indiferent de vârstă și sex.–><!–>TratamentHemofilia A:Tratament substitutiv cu concentrate de Factor VIII de coagulare derivate plasmatic sau recombinante (preparate cu timp de înjumătățire standard-SHL = standard half life și cu timp de înjumătățire prelungit- EHL = "extended half life");–>Tratament non-substitutiv cu produse care mimează activitatea factorilor de coagulare sau care restabilesc balanța coagulării (în momentul aprobării acestora de către ANMDMR);<!–>Preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare prin care se derulează programul național.–><!–>Hemofilia B:Tratament substitutiv cu concentrate de Factor IX de coagulare derivate plasmatic sau recombinante (preparate tip SHL și EHL);–>Tratament non-substitutiv cu produse care restabilesc balanța coagulării (în momentul aprobării acestora de către ANMDMR);<!–>Preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare prin care se derulează programul național) pentru tratamentul substitutive/farmacii cu circuit deschis pentru tratamentul non-substitutiv (Emicizumab).–><!–>–>Doze:Hemofilia A:Tratamentul substitutiv folosind concentrate de FVIII de coagulare uzual 25 – 50 UI factor VIII/kg/doza iv, de 3 – 4 ori pe săptămână în zile alternative sau chiar zilnic, în funcție de fenotipul sângerării fiecărui pacient. Dozele pot fi mai mari de 50 UI/kg/administrare și se vor ajusta la recomandarea medicului curant, în funcție de evoluția fiecărui pacient, de valorile de farmacocinetică, răspunsul individual, complianța, status articular, fenotipul sângerărilor cât de "activ fizic" este pacientul, astfel încât să se obțină o profilaxie adecvată și eficientă (obiectivul este de zero sângerări). Produsele de tip EHL se vor administra conform recomandărilor din prospectul medicamentului sau cu o altă frecvență stabilită de medicul curant în funcție de evoluția fiecărui pacient, de valorile de farmacocinetică, răspunsul individual, complianța, status articular, fenotipul sângerărilor, cât de "activ fizic" este pacientul, astfel încât să se obțină o profilaxie adecvată și eficientă (obiectivul este de zero sângerări). Recomandarea pentru produsele de tip EHL este de a fi folosite cu scopul reducerii frecvenței administrărilor de concentrate de FVIII față de produsele standard la aceleași doze, sau cu aceeași frecvență, dar obținând trough level mai mare (de minim 3-5%), cu o protecție mai bună;<!–>Tratamentul non-substitutiv: actual aprobarea ANMDMR pentru Emicizumab (anticorp monoclonal umanizat de tip imunoglobulină G4 – IgG4- cu structură de anticorp bispecific, care se leagă simultan de FIX activat și de FX, reconstituind astfel funcția F VIII deficitar = tratament de tip "mimetic" în cadrul coagulării). Se va administra conform RCP (Perioada de încărcare: 3 mg/kg/administrare s.c. x 1 administrare pe săptămână timp de 4 săptămâni consecutiv, urmată de perioada de întreținere cu una din cele 3 variante: 1,5 mg/kg/administrare săptămânal, sau 3 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 2 săptămâni sau 6 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 4 săptămâni. Schema terapeutică a dozei de întreținere trebuie aleasă pe baza preferinței medicului și a pacientului/ aparținătorului acestuia pentru a îmbunătăți aderența la tratament. Mai multe detalii se regăsesc în Protocolul terapeutic al produsului corespunzător, cod B02BX06.–><!–>Hemofilia B:Tratamentul substitutiv folosind concentrate de FIX de coagulare uzual 25 – 50 UI factor IX/kg/doza de 2 ori pe săptămână la 3 – 4 zile interval sau în funcție de fenotipul sângerării fiecărui pacient. Dozele pot fi mai mari de 50 UI/kg/administrare și se vor ajusta la recomandarea medicului curant, în funcție de evoluția fiecărui pacient, de valorile de farmacocinetică, răspunsul individual, complianța, cât de "activ fizic" este pacientul, astfel încât să se obțină o profilaxie adecvată și eficientă (obiectivul este de zero sângerări);–>Produsele de tip EHL se vor administra conform recomandărilor din prospectul medicamentului sau cu o altă frecvență stabilită de medicul curant în funcție de evoluția fiecărui pacient, de valorile de farmacocinetică, răspunsul individual, complianța, status articular, fenotipul sângerărilor, cât de "activ fizic" este pacientul, astfel încât să se obțină o profilaxie adecvată și eficientă (obiectivul este de zero sângerări). Recomandarea pentru produsele de tip EHL este de a fi folosite cu scopul reducerii frecvenței administrărilor de concentrate de FIX față de produsele standard la aceleași doze, sau cu aceeași frecvență, dar obținând trough level mai mare (de minim 3-5%), cu o protecție mai bună;<!–>Mod de administrare: Pentru produsele de tip concentrate de factori de coagulare, care se administrează intravenos, la inițiere și la vârste foarte mici profilaxia se începe cu doze mai mici și la intervale stabilite de medicul curant, cu escaladare progresivă, în funcție de fenotipul fiecărui pacient (a se vedea recomandările de prescripție). Produsul de tip non-subtitutiv (emicizumab) se administrează subcutanat (a se vedea protocolul terapeutic cod B02BX06), dozele neputând fi modificate.–>Monitorizarea tratamentuluiMonitorizarea clinică, anamnestică (inclusiv documente medicale) și paraclinică (teste de coagulare) la cel mult 3 luni a evenimentelor hemoragice și a statusului articular, completată la nevoie cu evaluare imagistică;<!–>Monitorizarea trebuie să aibă în vedere controlul personalizat al profilaxiei, pentru tratamentul substitutiv cu concentrate de factori de coagulare, în general concentrația minimă recomandată plasmatică a factorului de coagulare VIII/IX înainte de fiecare administrare să fie de 3-5%, care însă poate fi modificată (frecvent în sensul creșterii) la decizia medicului curant. Pentru terapia non-substitutivă, nu este necesara dozarea de rutina a Emicizumab. In studiile clinice a fost observată, mai puțin frecvent, dezvoltarea anticorpilor anti- emicizumab neutralizanți, cu scăderea concentrației plasmatice de emicizumab, care a dus la pierderea eficacității.;–>Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti FVIII și IX, după cum urmează:la copii, la inițierea tratamentului substitutiv, dozarea inhibitorilor trebuie făcută o dată la fiecare 5 zile de expunere până se ajunge la 20 de zile de expunere, ulterior testarea se face la fiecare 10 zile de expunere până la atingerea a 21 – 50 de zile de expunere și apoi de cel puțin 2 ori pe an până la 150 de zile de expunere; ulterior determinarea inhibitorilor trebuie efectuată cel puțin o dată pe an, înainte de intervenții chirurgicale sau în caz de răspuns suboptimal; este necesar controlul inhibitorilor și după substituții masive, la cei cu mutații favorizante pentru inhibitori sau post-chirurgical;<!–>–><!–>!! Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a F VIII și IX în cazul utilizării produselor EHL și emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! La pacienții tratați cu Emicizumab, testele cromogenice cu reactivi de origine bovină pot fi utilizate în monitorizarea activității factorului VIII endogen sau administrat în perfuzie, și în măsurarea inhibitorilor anti FVIII.Emicizumab nu prezintă nicio conexiune structurală sau omologie secvențială cu FVIII și, prin urmare, nu induce sau stimulează dezvoltarea de inhibitori ai FVIII.–>Criterii de schimbare a produsului:Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau la proteinele de șoarece sau hamster sau alte reacții adverse cu recomandarea schimbării produsului de tratament;<!–>Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare sau anti-emicizumab;–>Reducerea frecvenței administrărilor;<!–>Abord venos deficitar (ex: copii mici sau adulți în vârsta cu artropatie semnificativa și pat venos afectat;–><!–>–><!–> … B.–>TRATAMENTUL SAU SUBSTITUȚIA PROFILACTICĂ INTERMITENTĂDefiniție:Profilaxia intermitentă (periodică): constă din tratament administrat pentru prevenirea sângerărilor pe o perioadă de timp limitată, în funcție de fiecare situație, individualizată fiecărui pacient, stabilită de medicul curant.<!–>–>Obiective:Prevenirea accidentelor hemoragice cu ameliorarea bolii cronice articulare sau cu altă localizare cu potențial risc vital, și îmbunătățirea calității vieții pacienților cu hemofilie.<!–>–>Criterii de includerePacienții cu hemofilie indiferent de vârstă, sex și forma de severitate (inclusiv persoanele de sex feminin purtătoare):– pe perioada curelor de recuperare locomotorie fizio-kinetoterapeutică, perioada stabilită fiind bine documentată; … – în caz de articulații țintă; … – în caz de efort fizic intensiv (călătorie, ortostatism prelungit, vacanță/concediu); … – prevenirea accidentelor hemoragice cu localizare cu potențial sever sau cu risc vital; … – pacienții la care s-a efectuat protezare articulară; … – alte situații decât cele de mai sus, pentru care există recomandarea medicului curant; … – în timpul sarcinii:● Nivelul FVIII poate crește semnificativ și se poate chiar normaliza în trimestrul III;<!–>● Nivelul F IX nu se modifică semnificativ;–> … <!–>!! Atenție – chiar la valori ale F VIII / IX > 50% în trimestrul III, pot apărea sângerări intrapartum;–>Femeile purtătoare gravide trebuie monitorizate în trimestrul III de sarcină, indiferent de nivelul plasmatic de bază al FVIII / IX (scăzut sau normal), în vederea evaluării riscului de sângerare intra- și post-partum. Pentru reducerea acestui risc, nivelul plasmatic al F VIII / IX trebuie menținut constant > 50% (UI/dL) antepartum (în funcție de fiecare situație), intrapartum și post-partum cel puțin 3 zile pentru nașterea vaginală și cel puțin 5 zile pentru nașterea prin operație cezariană, astfel ca schema profilactică (doză, frecvență, perioada de administrare) va fi stabilită de medicul curant și în echipa multidisciplinară cu medicul obstetrician. Ulterior tratamentul profilactic va fi continuat individualizat, având în vedere faptul că există risc de sângerare până la 60 de zile post-partum, nivelul F VIII / IX scăzând rapid, cu revenire la valorile inițiale anterioare sarcinii în 7 – 10 zile post-partum;<!–>Managementul acestor paciente va fi făcut numai împreună cu un hematolog cu mare experiență în gestionarea stărilor protrombotice specifice sarcinii și perioadei post-partum.–><!–>TratamentSubstituția se face adaptat fiecărei situații cu:Concentrate de FVIII de tip SHL sau EHL în hemofilia A ; preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare prin care se derulează programul național.–>Concentrate de FIX de tip SHL sau EHL în hemofilia B; preparate eliberate din farmaciile cu circuit închis ale unităților sanitare prin care se derulează programul național.<!–>–><!–>Monitorizarea tratamentuluiMonitorizarea periodică clinică, anamnestică (inclusiv documente medicale) și paraclinică (teste de coagulare) a evenimentelor hemoragice și a statusului articular, completată la nevoie cu evaluare imagistică;–>Monitorizarea cu atenție, prin examinare clinică și cu testele adecvate de laborator, pentru tratamentul substitutiv cu concentrate de factori de coagulare, în general concentrația minimă recomandată plasmatică a factorului de coagulare VIII / IX înainte de fiecare administrare să fie de 3-5%, care însă poate fi modificată (frecvent în sensul creșterii) la decizia medicului curant.<!–>Monitorizarea cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator, pentru decelarea anticorpilor inhibitori anti F VIII și IX–>!! Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a F VIII și IX în cazul utilizării produselor EHL! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă!<!–>–>Criterii de schimbare a produsului:Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau la proteinele de șoarece sau hamster sau alte reacții adverse cu recomandarea schimbării produsului de tratament;<!–>Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII sau anti-FIX de coagulare;–>Reducerea frecvenței administrărilor. (prin trecerea de pe SHL pe EHL).<!–>–> … C.<!–>TRATAMENTUL "ON DEMAND" AL ACCIDENTELOR HEMORAGICE ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORIObiective:Oprirea evenimentului hemoragic instalat.–><!–>Criterii de includere– Pacienți de ambele sexe, cu hemofilie congenitală fără inhibitori (inclusiv persoanele purtătoare), cu episod hemoragic; … – Vârsta: orice grupă de vârstă; … – Orice grad de severitate. … –>TratamentProduse:Hemofilia A: Concentrat de Factor VIII de coagulare plasmatic sau recombinant SHL sau EHL;<!–>Hemofilia B: Concentrat de Factor IX de coagulare plasmatic sau recombinant SHL sau EHL;–><!–>Doza, frecvența și durata terapiei de substituție depind de severitatea deficitului de factor VIII/IX, de sediul și gradul hemoragiei și de starea clinică a pacientului. (Tabel 5, 6)–>Pentru pacienții care urmează tratament profilactic substitutiv cu un anumit produs, este de preferat a se administra același produs de concentrat de F VIII sau IX și pentru sângerare;<!–>Pentru pacienții cu Hemofilie A care urmează tratament profilactic non substitutiv cu Emicizumab, se vor utiliza pentru episoadele de sângerare concentrate de FVIII recomandate de medicul curant, care va stabili dozele și frecvența administrărilor, fără a se întrerupe administrarea de Emicizumab.–>Hemofilia A:Doze:<!–>Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observație:1 UI de factor VIII/kg crește activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.–><!–>Astfel, doza necesară per o administrare este determinată utilizând următoarea formulă:Unități (UI) necesare = greutate (kg) x creșterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.–>Tabel nr. 5 – Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcție de severitatea episodului hemoragic

<!–>–><!–>Hemofilia B:Doze:–>Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observația conform căreia 1 UI factor IX per kg crește activitatea plasmatică a factorului IX cu aproximativ 1 %.<!–>Astfel, doza necesară per o administrare se calculează utilizând următoarea formulă:–>Unități necesare = greutate (kg) x creșterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1<!–>Tabel nr. 6 – Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcție de severitatea episodului hemoragic

<!–>Monitorizarea tratamentuluiEvaluarea răspunsului la tratament;–>Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și / sau a statusului articular;<!–>Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti F VIII sau IX.–>!!Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a F VIII și IX în cazul utilizării produselor EHL și a Emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Tratamentul "on demand" se administrează până la dispariția hemartrozei/hematomului/sângerării confirmate clinic și/sau imagistic (ecografie, CT, RMN etc. în funcție de situație)<!–>Criterii de schimbare a produsului:Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau la proteinele de șoarece sau hamster sau alte reacții adverse cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament;–>Dezvoltarea inhibitorilor anti-FVIII/IX.<!–>–><!–>–><!–> … D.–>TRATAMENTUL DE SUBSTITUȚIE ÎN CAZUL INTERVENȚIILOR CHIRURGICALE PENTRU HEMOFILIA CONGENITALĂ FĂRĂ INHIBITORIObiective:Asigurarea hemostazei în cursul intervențiilor chirurgicale și ortopedice<!–>–>Criterii de includerePacienți cu hemofilie congenitală fără inhibitori, indiferent de vârstă, sex și de forma hemofiliei (inclusiv persoanele de sex feminin purtătoare) care necesită intervenții chirurgicale sau ortopedice.<!–>Tabel nr. 7 – Definiția invazivității intervenției

–><!–>Tratament–>

Produse:Hemofilia A:La persoanele care nu efectuează tratament profilactic, se vor utiliza concentrate de F VIII derivate plasmatic sau recombinante, de tip SHL sau EHL;<!–>La persoanele care urmează tratament profilactic substitutiv cu un anumit concentrate de F VIII, se recomandă pentru efectuarea intervenției chirurgicale utilizarea aceluiași produs;–>La persoanele care urmează tratament profilactic non-substitutiv cu Emicizumab, nu se întrerupe administrarea acestuia, și se vor utiliza suplimentar concentrate de F VIII conform recomandărilor medicului curant. Pentru intervențiile chirurgicale minore, este posibil să nu fie nevoie de această suplimentare (va fi decizia medicului curant).<!–>–>Hemofilia B:Concentrate de Factor IX de coagulare derivate plasmatic sau recombinante SHL sau EHL.<!–>–>Hemofilia A:Doza: este dependentă de gradul de invazivitate a intervenției, crescând în cantitate, frecvență și durată de la intervenții minore la cele majore (Tabel 8, 9)<!–>Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observație:–>1 UI de factor VIII/kg crește activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl.<!–>Doza necesară per 1 administrare este determinată utilizând următoarea formulă:–>Unități (UI) necesare = greutate (kg) x creșterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.<!–>Tabel nr. 8 – Nivelul plasmatic de FVIII necesar în funcție de tipul de intervenție chirurgicală

–><!–>Hemofilia B:Doze:Calculul dozei necesare de factor IX se bazează pe observația conform căreia 1 UI factor IX per kg crește activitatea plasmatică a factorului IX cu aprox 1%.–>

Doza necesară per 1 administrare se calculează utilizând următoarea formulă:<!–>Unități necesare = greutate (kg) x creșterea dorită de factor IX (%) (UI/dl) x 1,1–>Tabel nr. 9 – Nivelul plasmatic de FIX necesar în funcție de tipul intervenției chirurgicale

<!–>–>Monitorizarea tratamentuluiEvaluarea orientativă a eficienței hemostatice a tratamentului (Tabel 10);<!–>Monitorizarea orientativă / estimată a pierderilor de sânge intra – și postoperatorii;–>Monitorizarea precisă a terapiei de substituție prin evaluarea zilnică sau la nevoie a activității plasmatice a factorului VIII/IX;<!–>Monitorizare cu atenție, prin examinarea clinică și teste de laborator a evoluției pacientului și pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti FVIII/FIX;–>Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a F VIII și IX în cazul utilizării produselor EHL și a Emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă!<!–>Tabelul nr. 10 – Definirea evaluării orientative a eficienței hemostatice în cazul procedurilor chirurgicale

–><!–>Criterii de schimbare a produsului:Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau la proteinele de șoarece sau hamster sau alte reacții adverse cu recomandarea schimbării produsului biologic de tratament;–>

Dezvoltarea inhibitorilor anti FVIII sau anti FIX.<!–>–><!–>–>PROTOCOL DE TRATAMENT AL HEMOFILIEI CONGENITALE CU INHIBITORI:Definiția afecțiuniiApariția alloanticorpilor inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX la valori > 0,6 UB/ml; este cea mai severă complicație asociată tratamentului hemofiliei. Ea trebuie suspectată ori de câte ori pacientul nu mai răspunde (parțial sau total) la tratamentul cu factori de coagulare conform estimărilor.<!–>Incidența dezvoltării inhibitorilor este de 20 – 30% la pacienții cu hemofilie A formă severă, 5 – 10% la cei cu forme moderate și ușoare și de <5% la pacienții cu hemofilie B.–><!–>Inhibitorii se diferențiază în funcție de nivelul de răspunsTitru înalt (high responder) > 5 BU; de obicei cu răspuns anamnestic* la FVIII/FIX;* În absența expunerii la FVIII/IX, titrul inhibitorilor poate scădea până la o valoare chiar nedetectabilă. La reexpunerea de FVIII/IX, titrul crește în 4 – 7 zile = răspuns anamnestic–><!–>Titru scăzut (low responder) <5 bu; fără răspuns anamnestic la fviii fix(există inhibitori tranzitori cu titru < 5 ub care pot dispare spontan).–><!–>Protocol de diagnostic în hemofilia congenitală cu inhibitori–>Determinarea inhibitorilor prin tehnica Bethesda și la nevoie, se poate asocia testul recovery;<!–>Ritmul lor de testare trebuie să fie la inițierea profilaxiei:o dată la 5 administrări – până la 20 de zile de expunere (exposure day -ED);–>o dată la 10 administrări – în intervalul 20 – 50 de EDs;<!–>cel puțin de 2 ori – în intervalul 50 – 150 EDs;–>apoi, cel puțin anual.<!–>–>Ulterior, ori de câte ori este nevoie (vezi Monitorizare tratament punctul A.)<!–>–> … E.<!–>TRATAMENTUL ON DEMANDObiectivOprirea sângerării.–>Alegerea atitudinii terapeutice depinde de:gradul de severitate al sângerării;<!–>titrul inhibitorilor;–>responsivitatea anamnestică precedentă.<!–>–><!–>Produse utilizate: indiferent dacă pacientul se află sub tratament profilactic cu concentrate de factori de coagulare sau sub tratament non-substitutiv cu EmicizumabConcentrat de complex protrombinic activat (APCC); (atenție la riscurile menționate mai jos la Hemofilia A, punctul 2)–>Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa).<!–>–>Hemofilia A:Pentru pacienții care nu urmează profilaxie non-substitutivă cu Emicizumab:Pacienții cu titru mic (<5 ub):prima intenție: concentrate de FVIII/ 75 – 100 U/kg greutate corporală/administrare<!–>dacă sângerarea nu se oprește după tratamentul de prima intenție, se administrează agenți de tip "bypass":rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2 – 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar–>concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 – 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.<!–>–><!–>Pacienții cu titru mare (> 5 UB sau <5 ub dar cu răspuns anamnestic):rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2 – 3 ore sau 270 μg/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine).–>concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 – 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.<!–>–><!–>Pentru pacienții care urmează profilaxie non-substitutivă cu Emicizumab (atenție, nu se întrerupe tratamentul cu Emicizumab!)–>Pacienții cu titru mic (<5 ub):prima intenție: concentrate de FVIII în concentrații adecvate, la recomandarea medicului curant;<!–>dacă sângerarea nu se oprește după tratamentul de prima intenție, se administrează agenți de tip "bypass":rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2 – 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar–>concentratul de complex protrombinic activat (APCC) este de evitat, se administrează doar dacă există reacții adverse la rFVIIa sau acesta nu este disponibil: maxim 50 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei (maxim 2 doze administrate la interval de 12 ore = maxim 100 UI/kg/zi), datorită riscului de tromboza sau trombembolism în asociere cu Emicizumab. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.<!–>–><!–>Pacienții cu titru mare (> 5 UB sau <5 ub dar cu răspuns anamnestic):rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2 – 3 ore sau 270 μg/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine).–>concentratul de complex protrombinic activat (APCC) este de evitat, se administrează doar dacă exista RA la rFVIIa sau acesta nu este disponibil: maxim 50 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei (maxim 2 doze administrate la interval de 12 ore = maxim 100 UI/kg/zi), datorita riscului de tromboza sau trombembolism în asociere cu Emicizumab. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.<!–>–><!–>Hemofilia B: (fără tratament non-substitutiv):Pacienții cu titru mic (<5 ub):prima intenție: concentrate de F IX: 75 – 100 U/kg greutate corporală/administrare;–>dacă sângerarea nu se oprește după tratamentul de prima intenție, se administrează agenți de tip "bypass":rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2 – 3 ore sau 270 p.g/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar; concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 – 100 U/kgc/doză la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.<!–>–>Pacienții cu titru mare (> 5 UB sau <5 ub dar cu răspuns anamnestic):rFVIIa: 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2 – 3 ore sau 270 μg/kgc priză unică pe 24 de ore, până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine).<!–>concentrat de complex protrombinic activat (APCC): 50 – 100 U/kgc/doza la 12 ore până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar (până la dispariția colecției sanguine). Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.–><!–>În cazul apariției sindromului nefrotic asociat concentratelor cu conținut de FIX utilizate anterior, precum și în cazul anafilaxiei, se va folosi rFVIIa.–>ATENȚIE!!!În cazul ineficienței unuia dintre preparate, se recomandă înlocuirea acestuia cu celălalt! Deci este foarte important ca ambele medicamente să fie disponibile în spital!<!–>Pacienții cu sângerări frecvente pot reacționa slab la ambele preparate! De aceea, în cazul unor hemoragii severe care pun viața în pericol, în cazul în care nu a putut fi obținută o hemostază eficientă în ciuda administrării ambelor preparate de tip bypass în doze maxime și cu frecvență maximă, poate fi salvatoare de viață utilizarea unei terapii combinate, în regim secvențial, care presupune administrarea concomitentă a APCC și a rFVIIa, prin alternarea lor din 6 în 6 ore (modul de administrare cel mai frecvent utilizat), nedepășind dozele maxime recomandate.–>Eficiența medicației de tip bypass nu poate fi prevăzută cu siguranță, neputând fi monitorizată prin dozare de factor. Se pot utiliza teste de evaluare a hemostazei globale (TEG, TGT). Riscul de tromboembolism nu trebuie neglijat (mai ales în cazul tratamentului combinat care poate fi efectuat numai în condiții intraspitalicești, sub supravegherea unui specialist în tratamentul tulburărilor de coagulare, hematolog sau pediatru sau cardiolog). În același timp, este important ca pe lângă examenul fizic efectuat cel puțin o dată pe zi, în cazul accidentelor trombotice, în spitalul unde este internat pacientul să existe și posibilitatea efectuării investigațiilor pentru CID sau tromboză.<!–>–>Monitorizarea tratamentuluiSeveritatea sângerării și răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare;<!–>Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special pentru riscul de accidente trombotice sau tromboembolice;–>Monitorizarea prin: teste de coagulare globală, TGA, TEG, concentrație plasmatică a FVIII sau IX (cu reactivi adecvați conform recomandărilor producătorului). Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a FVIII și IX în cazul utilizării produselor EHL și a Emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Testele TGA și TEG la pacientul cu inhibitori (indiferent dacă se află sau nu sub tratament profilactic cu Emicizumab) nu se corelează și nu reflectă întotdeauna evoluția clinică și statusul coagulării!<!–>Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și a statusului articular;–>Monitorizarea cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator, pentru a vizualiza dinamica anticorpilor inhibitori (în special pentru cazurile cu titru mic de inhibitori).<!–>Pentru terapia non-substitutivă, nu este necesara dozarea de rutina a Emicizumab. In studiile clinice a fost observată, mai puțin frecvent, dezvoltarea anticorpilor anti-emicizumab neutralizanți, cu scăderea concentrației plasmatice de emicizumab, care a dus la pierderea eficacității–><!–>Criterii de schimbare a produsului:Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau alte reacții adverse;–><!–>Dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti Emicizumab–>În caz de:Coagulare intravasculară diseminată;<!–>Ischemie coronariană acută, tromboză acută și/sau embolie;–>Se va reevalua cazul, în funcție de situație se va asocia tratament anticoagulant și se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient.<!–>–><!–> … F.–>TRATAMENTUL DE INDUCERE A TOLERANȚEI IMUNE (ITI)Inducerea toleranței imune este standardul de abordare și atitudinea terapeutică de primă intenție al hemofiliei cu inhibitori; este un obiectiv cu rezultat vizat pe termen lung.<!–>Indicații:ITI se inițiază cât mai precoce după apariția inhibitorilor, indiferent de titrul acestora! Durata de la apariție, titrul maxim de inhibitori, precum și valoarea acestora la inițierea ITI influențează rata de succes a ITI. Recomandăm pacienții de orice vârstă, cooperanți sau din familie cooperantă cu medicul curant și cu accesibilitatea patului venos al pacientului asigurată.–>După administrarea de FIX, apar adesea reacții anafilactice severe și/sau se dezvoltă sindromul nefrotic. Din această cauză, tratamentul de inducere a toleranței imune (ITI) se efectuează cu prudență în cazul hemofiliei de tip B.<!–>–>TratamentExista mai multe regimuri terapeutice: cu doze mari de 200-300 UI/kg/zi, cu doze joase de 50 -100 UI/kg/zi, zilnic<!–>Schemele cu doze mici pentru cazurile cu titru mare de inhibitori se asociază obligatoriu cu medicație imunosupresoare (exemplu: corticoterapie, Rituximab, Ciclofosfamida, Ciclosporina A etc), cu RA severe pe termen lung, de aceea recomandăm schema cu doze mari.–><!–>Produse utilizate:Se recomandă efectuarea ITI cu produsul care a determinat apariția anticorpilor inhibitori sau cu produse cu FVIII care conțin și Factor von Willebrand.–><!–>Doze ( pentru regimul cu doze mari cu rezultate optime ):pentru pacienții cu titru mic de inhibitori (<5 bu): – concentrate de fviii fix 50 100 ui kg zi, zilnic sau cu o alta frecvență în funcție tipul produsului shl ehl–>pentru pacienții cu titru mare (> 5 BU): – Concentrate de FVIII/FIX 100 – 150 U/kgc/doză x 2 doze pe zi, zilnic sau cu o alta frecvență în funcție de tipul produsului SHL sau EHL<!–>–>Durata: cel puțin 6 luni, fără a putea fi precizată exact, deoarece depinde de farmacocinetica factorului FVIII/FIX administrat și de valoarea indicelui de recuperare. Produsul va fi administrat până la normalizarea timpului de înjumătățire, respectiv până la dispariția inhibitorului: în unele cazuri luni de zile, chiar până la la 33 luni . Dezvoltarea toleranței imune poate fi susținută prin începerea – imediat după apariția alloanticorpilor a – tratamentului pentru inducerea toleranței imune. După obținerea toleranței imune, factorul FVIII/FIX poate fi administrat în scop profilactic de cel puțin trei ori pe săptămână pentru FVIII, respectiv de două ori pe săptămână pentru FIX, în vederea prevenirii reapariției inhibitorilor (conform protocolului de substituție profilactică continuă).<!–>În cazul inducerii toleranței imune pentru pacienții cu hemofilie B cu titru mare de inhibitori, există un risc crescut de apariție a unor reacții anafilactice sau a sindromului nefrotic în timpul ITI, în special datorită delețiilor mari din gene.–>ATENȚIE!!!Tratamentul de inducere a toleranței imune (ITI) nu trebuie întrerupt nici măcar pentru o administrare, fiind esențială asigurarea unui abord venos corespunzător (periferic sau central).<!–>–>MonitorizareMonitorizarea cuprinde pe lângă urmărirea clinică și:Dinamica inhibitorilor;<!–>Testul de recovery;–>Timpul de înjumătățire al factorului VIII/IX;<!–>–><!–>Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a F VIII și IX în cazul utilizării produselor EHL! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă!–>Evaluarea rezultatului inducerii toleranței imune (în funcție de parametrii farmacocinetici mai sus menționați):<!–>Succesul total al ITI este definit prin:titrul inhibitorului sub 0,6 BU,–>indicele de recovery al FVIII depășește 66%,<!–>timpul de înjumătățire al FVIII depășește 6 ore după o perioadă de eliminare de 72 de ore.–><!–>Succesul parțial al ITI dacă:titrul inhibitorului scade sub 5 BU,–>indicele de recuperare a FVIII nu depășește 66%,<!–>timpul de înjumătățire al FVIII nu depășește 6 ore,–>există răspuns clinic la administrarea FVIII,<!–>titrul inhibitorului nu crește peste 5 BU după un tratament la nevoie (on demand) de 6 luni sau un tratament profilactic de 12 luni.–><!–>Rezultatele farmacocinetice sunt nefavorabile în situația în care criteriile succesului (total sau parțial) nu sunt îndeplinite în termen de 33 luni.–>În cazul în care inducerea toleranței imune este de succes, doza de FVIII se va reduce treptat (timp de cel puțin 6 luni) până la atingerea dozei profilactice.<!–>Răspuns parțial sau non-răspuns al ITI dacă: perioada necesară succesului tratamentului ITI variază foarte mult, de la câteva luni până la cel puțin 2 ani.dacă anterior a fost utilizat un protocol cu doze mici, se poate încerca creșterea dozei.–>preparatul recombinant poate fi înlocuit cu un produs care conține și factorul von Willebrand (FVIII/FVW).<!–>se poate încerca administrarea de imunomodulatoare (rituximab).–><!–> … G.–>PROFILAXIA ÎN HEMOFILIA CONGENITALĂ CU INHIBITORINumeroase studii europene cu privire la statusul articular au confirmat faptul că, față de pacienții care suferă de hemofilie fără inhibitori, cei cu inhibitori prezintă mai frecvent episoade de sângerare ale sistemului osteo- articular și muscular, necesitând mai des tratament intraspitalicesc, cu apariția precoce a complicațiilor care conduc la reducerea mobilității articulare și ankiloza acestora. De aceea se recomandă tratamentul de prevenție a accidentelor hemoragice.<!–>Obiective:Prevenția accidentelor hemoragice, ameliorarea bolii cronice articulare, îmbunătățirea calității vieții pacienților cu hemofilie și anticorpi inhibitori.–><!–>Criterii de includere:Persoane de orice vârstă și sex cu hemofilie cu inhibitori.–><!–>TratamentProfilaxia intermitentă se adresează pacienților care au dezvoltat inhibitori, în anumite situații, indiferent dacă beneficiază sau nu de profilaxie continuă cu medicație de tip by-pass, pe perioade mai mici de 52 de săptămâni/an, cu doza, frecvența și durata de timp la recomandarea medicului curant, folosind următoarele produse:– APCC: 50-100 U/kg/administrare … – rFVIIa: 90-180 μg/kg/administrare … –>Profilaxia continuă pe termen lung:<!–>–>La pacienții cu titru mic de inhibitori (<5 ub) se efectuează cu:concentrate de F VIII / IX: 50 – 200 UI/kg/zi, zilnic sau cu o altă frecvență, în funcție de tipul produsului SHL sau EHL, dacă este Hemofilie A/B;<!–>–>Emicizumab doar pentru Hemofilia A (Perioada de încărcare: 3 mg/kg/administrare s.c. x 1 administrare pe săptămână timp de 4 săptămâni consecutiv, urmată de perioada de întreținere cu una din cele 3 variante: 1,5 mg/kg/administrare săptămânal, sau 3 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 2 săptămâni sau 6 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 4 săptămâni. Schema terapeutică a dozei de întreținere trebuie aleasă pe baza preferinței medicului și a pacientului/ aparținătorului acestuia pentru a îmbunătăți aderența la tratament. Mai multe detalii se regăsesc în Protocolul terapeutic al produsului corespunzător, cod B02BX06<!–>La pacienții cu titru mare (> 5 UB) se efectuează cu:– APCC pentru ambele tipuri de hemofilie A și B. … – Emicizumab doar pentru Hemofilia A … –>Doze APCC:Inițial: 50 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână, timp de 8 – 12 săptămâni<!–>–>Dacă răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil după 8 – 12 săptămâni (definit ca o reducere de cel puțin 50% a frecvenței hemoragiilor cu îmbunătățirea semnificativă a calității vieții), tratamentul profilactic va fi continuat cu aceeași doză timp de încă 8 – 12 săptămâni, după care va fi reevaluată eficacitatea tratamentului. Dacă răspunsul terapeutic este parțial (definit ca reducerea numărului episoadelor de sângerare cu cel puțin 50%, fără îmbunătățirea semnificativă a calității vieții), se va crește doza de APCC la 85 U/kgc/doza de 3 ori pe săptămână sau la fiecare a doua zi (dacă este necesar) timp de 8 – 12 săptămâni.<!–>Dacă după această perioadă:răspunsul terapeutic este satisfăcător/favorabil, schema terapeutică va fi continuată neschimbat cu această doză timp de încă 8 – 12 săptămâni, după care pacientul va fi reevaluat.–>răspunsul terapeutic este parțial și sângerările apar frecvent în zilele în care pacientului nu i s-a administrat APCC, se crește frecvența administrării APCC cu păstrarea aceleiași doze de 85 U/kgc/zi timp de încă 8 – 12 săptămâni. Dacă după această perioadă răspunsul terapeutic este:<!–>satisfăcător/favorabil: tratamentul va fi continuat neschimbat în această formă–>parțial: doza profilactică de APCC poate fi crescută la maximum 100 U/kgc/zi. Dacă nici cu această doză nu se obține un răspuns terapeutic adecvat, tratamentul profilactic cu APCC se va întrerupe și se va căuta o altă posibilitate terapeutică.<!–>–>În timpul tratamentului profilactic de lungă durată cu APCC, se recomandă efectuarea la un interval de 8 – 12 săptămâni a dozării titrului inhibitorilor.<!–>În situația eșecului tratamentului cu APCC, a apariției reacțiilor adverse se recomanda rFVIIa–>Emicizumab doar pentru Hemofilia A (Perioada de încărcare: 3 mg/kg/administrare s.c. x 1 administrare pe săptămână timp de 4 săptămâni consecutiv, urmată de perioada de întreținere cu una din cele 3 variante: 1,5 mg/kg/administrare săptămânal, sau 3 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 2 săptămâni sau 6 mg/kg/administrare x 1 administrare la fiecare 4 săptămâni. Schema terapeutică a dozei de întreținere trebuie aleasă pe baza preferinței medicului și a pacientului/ aparținătorilor acestuia pentru a îmbunătăți aderența la tratament. Mai multe detalii se regăsesc în Protocolul terapeutic al produsului corespunzător, cod B02BX06rFVIIa în cazul în care exista reacții adverse sau ineficiența tratamentului cu APCC: doze de 90 – 270 mcg/kg/zi iv cu o frecvență recomandată de medicul curant, schema fiind individualizată fiecărui pacient.<!–>Profilaxia în timpul inducerii toleranței imuneCriterii de includere:Pacienți în protocol ITIAPCC: același protocol recomandat la profilaxia continuă pe termen lung, mai-sus menționat–>rFVIIa în cazul în care exista reacții adverse sau ineficiența tratamentului cu APCC: doze de 90 – 270 mcg/kg/zi iv cu o frecvență recomandată de medicul curant, schema fiind individualizată fiecărui pacient.<!–>–><!–>–>Se va evalua:Indicele de recovery al FVIII care trebuie monitorizat atunci când titrul de inhibitori scade la 10 BU;<!–>În cazul unei evoluții favorabile (titru inhibitori 66%, T 1/2 FVIII/FIX > 6 ore) terapia profilactică de tip bypass poate fi întreruptă;–>Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a F VIII și IX în cazul utilizării produselor EHL! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă!<!–>–>Monitorizarea tratamentuluiMonitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și a statusului articular;<!–>Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și teste adecvate de laborator (teste de coagulare globale, TEG, TGA. Testele TGA și TEG la pacientul cu inhibitori nu se corelează și nu reflectă întotdeauna evoluția clinică și statusul coagulării!);–>Monitorizarea dinamicii anticorpilor inhibitori.<!–>–>Criterii de schimbare a produsului:Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau alte reacții adverse;<!–>Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenți de by-pass;–>Abord venos foarte dificil sau imposibil, cu schimbare de la produse tip SHL la tip EHL, sau schimbare de la terapia substitutivă la cea non-substitutivă;<!–>–>Dezvoltarea anticorpilor inhibitori anti EmicizumabÎn caz de:Coagulare intravasculară diseminată;<!–>Ischemie coronariană acută, tromboză acută și/sau embolie–>Se va reevalua cazul, în funcție de situație se va asocia tratament anticoagulant și se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient.<!–>–><!–> … H.–>TRATAMENTUL DE SUBSTITUȚIE LA PERSOANELE CU HEMOFILIE CU INHIBITORI ÎN CAZUL INTERVENȚIILOR CHIRURGICALEObiective:Asigurarea hemostazei în cursul intervențiilor chirurgicale și ortopedice<!–>Criterii de includere: pacienții cu hemofilie și anticorpi inhibitori anti-FVIII sau anti-FIX care necesită intervenții chirurgicale și ortopedice–><!–>Tratament–>Produse:Pentru pacienții cu titru mic de inhibitori (Pentru pacienții cu hemofilie cu inhibitori în titru mic (5 UB), care nu se află sub tratament profilactic cu Emicizumab, se pot folosi: Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) sau Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) conform recomandărilor de mai jos;<!–>Pentru pacienții cu hemofilie A cu inhibitori cu titru mare sau cu titru mic cu răspuns anamnestic, dar care se află sub tratament profilactic cu Emicizumab, se poate folosi doar Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa) conform recomandărilor de mai jos, fără a se întrerupe administrarea Emicizumab;–>Pentru pacienții cu hemofilie B cu titru mare sau titru mic cu răspuns anamnestic, se pot folosi Concentrat de complex protrombinic activat (APCC) sau Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)<!–>–>Doze:Concentrat de complex protrombinic activat (APCC)<!–>Doza de încărcare pre-operator este de 100 U/kg corp. Având grijă să nu se depășească doza maximă zilnică de 200 UI/kg corp/24 de ore, se pot administra 50 U/kg corp, 75 U/kg corp sau 100 U/kg corp, la intervale de 6 ore, 8 ore sau respectiv 12 ore timp de minim 2 – 3 zile post-operator. Ulterior se poate continua cu o doză totală de 100 – 150 U/kg corp/24 de ore. Durata tratamentului post-operator pentru intervențiile chirurgicale majore este de minim 14 zile.–>Mod de administrare: perfuzați încet, intravenos. Nu trebuie să se depășească o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp și minut.<!–>Factor VII de coagulare activat recombinant (rFVIIa)–>Imediat înainte de intervenție trebuie administrată o doză inițială de 90 μg/kg. Doza trebuie repetată după 2 ore și apoi la intervale de 2 – 3 ore în primele 24 – 48 de ore, în funcție de tipul intervenției efectuate și de starea clinică a pacientului.<!–>În intervențiile chirurgicale majore, administrarea trebuie continuată la intervale de 2 – 4 ore timp de 6 – 7 zile. Ulterior, intervalul dintre doze poate fi crescut la 6 – 8 ore timp de încă 2 săptămâni de tratament. Pacienții supuși unor intervenții chirurgicale majore pot fi tratați timp de minim 14 zile.–><!–>Mod de administrare: administrare intravenoasă în bolus, pe durata a 2 – 5 minute.–>Monitorizarea tratamentuluiSeveritatea sângerării și răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare;<!–>Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice;–>Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice și / sau a statusului articular;<!–>Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator (coagulare globală, TEG, TGA, determinarea concentrației plasmatice a FVIII /IX);–>Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a F VIII și IX în cazul utilizării produselor EHL și a Emicizumabului! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă!<!–>Testele TGA și TEG la pacientul cu inhibitori nu se corelează și nu reflectă întotdeauna evoluția clinică și statusul coagulării!);–>Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori.<!–>Pentru terapia non substitutivă, nu este necesară dozarea de rutină a Emicizumab. În studiile clinice a fost observată, mai puțin frecvent, dezvoltarea anticorpilor anti emicizumab neutralizanți, cu scăderea concentrației plasmatice de emicizumab, care a dus la pierderea eficacității–><!–>Criterii de schimbare a produsuluiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau alte reacții adverse;–>Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenți de by-pass;<!–>Creșterea titrului de inhibitori de la 5 UB;–><!–>În caz de:Coagulare intravasculară diseminată;–>Ischemie coronariană acută, tromboză acută și/sau embolie;<!–>Se va reevalua cazul, în funcție de situație se va asocia tratament anticoagulant și se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient.–><!–>HEMOFILIA DOBÂNDITĂDefinițieHemofilia dobândită este o afecțiune care apare la un moment dat la pacienții fără antecedente personale (și familiale) pentru hemoragii. În această situație, organismul uman dezvoltă autoanticorpi (anticorpi inhibitori) împotriva propriilor factori de coagulare endogeni (cel mai adesea factorul VIII), având ca rezultat reducerea semnificativă a activității factorului respectiv și consecutiv alterarea coagulării.–><!–>Incidența0,2 – 1,5:1.000.000 de locuitori–>80 – 90% dintre aceste cazuri prezintă hemoragii grave<!–>8 – 22% din cazuri au evoluție fatală–>50% din cazuri asociază coexistența altor afecțiuni sistemice (autoimune, oncologice, infecții, secundar medicamentos, post-partum)<!–>50% din cazuri sunt idiopatice–><!–>Tablou clinicManifestările clinice sunt foarte variate, severitate simptomatologiei neputând fi corelată cu rezultatele testelor de laborator. Gravitatea episodului hemoragic nu depinde de titrul anticorpilor inhibitori, nefiind direct proporțională cu acesta! În prezența unei anamneze hemofilice negative, apar sângerări masive necontrolate, după intervențiile chirurgicale sau în mod spontan, la nivelul țesutului conjunctiv moale, al pielii și al mucoaselor. Spre deosebire de hemofilia congenitală forma severă, hemartrozele sunt rare. Evoluția este gravă, cu o rată a mortalității între 8 – 22%.–><!–>Conform convențiilor internaționale:un titru mare de anticorpi (high-responder) se definește printr-o valoare peste 5 BU–>un titru mic de anticorpi (low-responderi) se definește printr-o valoare sub 5 BU<!–>–>TratamentObiective și scheme terapeutice:Oprirea sângerării:Pentru pacienții cu titru mare (> 5 UB) și cu hemoragii indiferent de gravitate și localizare, se recomandă administrarea următoarelor produse:rFVIIa (pentru pacienții cu autoanticorpi inhibitori împotriva Factorilor VIII, IX, Von Willebrand, indiferent de vârstă): 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2 – 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, cel puțin până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.<!–>concentrat de complex protrombinic activat (APCC) (pentru pacienții cu autoanticorpi inhibitori împotriva Factorilor VIII, IX, indiferent de vârstă): 50 – 100 U/kgc/doza la 12 ore cel puțin până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.–><!–>–><!–>Susoctocog Alfa (pentru pacienții cu autoanticorpi inhibitori împotriva Factorilor VIII, de vârsta adultă): Doza inițială este de 200 U/kg administrată intravenos cu o rata de 1-2 mL/min și se continuă cu doze, frecvența (la interval de 4 – 12 ore) și pe o durată de timp în funcție de rezultatele testelor de laborator (activitatea dorită a factorului VIII și menținerea în limitele recomandate – vezi punctul C. tabelul nr. 5 din prezentul protocol și protocolul terapeutic corespunzător cod B02BD14) și de răspunsul clinic obținut. Este recomandat ca activitatea plasmatică a FVIII să nu depășească valoarea de 200%. Administrarea se continuă pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Activitatea plasmatică a factorului VIII și starea clinică se monitorizează la 30 de minute după prima injectare și la 3 ore după administrarea Susoctocog Alfa. Ulterior, activitatea plasmatică a factorului VIII se determina imediat înainte și la 30 de minute după administrarea dozelor ulterioare (vezi protocolul terapeutic corespunzător cod B02BD14).–>Pentru pacienții cu titru mic (<5 ub), cu hemoragii indiferent de gravitate și localizare, se recomandă următoarele produse: inițial concentrate fviii fix vw derivate plasmatic sau recombinante, alegând una dintre variante:<!–>Dacă se utilizează produsele clasice derivate plasmatic sau recombinate de tip SHL sau EHL, indiferent de vârstă:Se administrează doza de 100 – 200 U/kgc. Dacă răspunsul terapeutic este favorabil (definit clinic prin stoparea sângerării, iar paraclinic prin reducerea/corectarea valorii APTT inițial prelungit), tratamentul se va continua zilnic, cel puțin 2 – 3 zile.–><!–>Administrarea unei doze "de neutralizare a inhibitorului" calculată după formula: 20 U/kgc/1 UB + 40 U/kgc, care are ca scop obținerea unei activități minime plasmatice a FVIII/FIX/VW de 20 – 50 U/ml; apoi se continuă la intervale de 4 – 6 – 8 – 12 – 24 de ore în bolusuri cu doza minima de 20 – 50 U/kgc sau 3 – 4 U/kgc în perfuzie continuă, în funcție de evoluția valorii factorilor FVIII/IX/VW.–>Dozele și frecvența administrărilor vor fi recomandate în funcție de activitatea dorită a factorului VIII/IX/VW și menținerea în limitele recomandate – vezi punctul C. tabelul nr. 5 din prezentul protocol<!–>Dacă se utilizează concentrat recombinant de FVIII secvență porcină doar pentru anticorpii inhibitori anti FVIII și vârsta adultă:–>Susoctocog Alfa (pentru pacienții cu autoanticorpi inhibitori împotriva Factorilor VIII, de vârsta adultă): Doza inițială este de 200 U/kg administrată intravenos cu o rata de 1-2 mL/min și se continua cu doze, frecvența (la interval de 4 – 12 ore) și pe o durată de timp în funcție de rezultatele testelor de laborator (activitatea dorită a factorului VIII și menținerea în limitele recomandate – vezi punctul C. tabelul nr. 5 din prezentul protocol și protocolul terapeutic corespunzător cod B02BD14) și de răspunsul clinic obținut. Este recomandat ca activitatea plasmatică a FVIII să nu depășească valoarea de 200%. Administrarea se continuă pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Activitatea plasmatică a factorului VIII și starea clinică se monitorizează la 30 de minute după prima injectare și la 3 ore după administrarea Susoctocog Alfa. Ulterior, activitatea plasmatică a factorului VIII se determină imediat înainte și la 30 de minute după administrarea dozele ulterioare (vezi protocolul terapeutic corespunzător cod B02BD14).<!–>Dacă în primele 24 ore tratamentul cu concentrate de FVIII/IX/VW nu este eficient, se va trece la produse de tip agent by-pass:rFVIIa (pentru anticorpi inhibitori anti F VIII, IX și VW): 90 μg/kgc/doza în bolus intravenos (pe durata a 2 – 5 minute), la intervale de 2 – 3 ore sau 270 μg/kgc priza unică pe 24 de ore, cel puțin până la încetarea sângerării. După aceea, intervalul dintre doze poate fi crescut succesiv la 4, 6, 8 sau 12 ore pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar.–>concentrat de complex protrombinic activat (APCC) (pentru anticorpi inhibitori anti F VIII, IX): 50 – 100 U/kgc/doză la 12 ore cel puțin până la oprirea hemoragiei. Doza zilnică de APCC nu poate depăși 200 U/kgc și se efectuează pentru perioada de timp în care tratamentul este considerat necesar. Se perfuzează încet, intravenos, fără a se depăși o rată de injecție/perfuzie de 2 U/kg corp/minut.<!–>–>Pentru situațiile grave, cu iminență de deces, la care tratamentul mai sus menționat eșuează, se recomandă eliminarea anticorpilor inhibitori prin proceduri de plasmafereză și imunoadsorbție, urmate de administrarea de concentrate de factor de coagulare.<!–>Eradicarea și prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori este un obiectiv important .–>Tratamentul constă în administrarea unor medicamente imunosupresoare (de exemplu: corticosteroizii, azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, Imunoglobulina, Rituximab etc), la care se asociază tratamentul specific, acolo unde este cazul, al altor afecțiuni sistemice asociate.<!–>Cele 2 tipuri de tratament, atât cel pentru oprirea sângerării, cât și cel pentru eradicarea și prevenirea sintezei autoanticorpilor inhibitori, trebuiesc inițiate concomitent.–><!–>Monitorizarea tratamentuluiSeveritatea sângerării și răspunsul clinic la tratament trebuie să orienteze dozele necesare;–>Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, în special pentru riscul de CID sau accidente trombotice;<!–>Monitorizarea clinică și paraclinică a evenimentelor hemoragice. Monitorizare cu atenție, prin examinare clinică și testele adecvate de laborator (coagulare globală, TEG, TGA, determinarea concentrației plasmatice a F VII/IX/FVW);–>Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a concentrației plasmatice a F VIII și IX în cazul utilizării produselor EHL și a Susoctocog Alfa! Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă! Testele TGA și TEG la pacientul cu inhibitori nu se corelează și nu reflectă întotdeauna evoluția clinică și statusul coagulării!);<!–>Urmărirea dinamicii anticorpilor inhibitori.–><!–>Criterii de schimbare a produsuluiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau alte reacții adverse; Neresponsivitate (hemostază absentă sau incompletă) la unul din cei doi agenți de tip by-pass;–>Creșterea titrului de inhibitori de la 5 UB;<!–>Apariția anticorpilor inhibitori față de factorul VIII secvența porcină și lipsa eficacității;–><!–>În caz de:Coagulare intravasculară diseminată;–>Ischemie coronariană acută, tromboză acută și/sau embolie;<!–>Se va reevalua cazul, în funcție de situație se va asocia tratament anticoagulant și se va reface schema hemostatică cu un alt produs, particular fiecărui pacient.–><!–>–> … <!–> … 2.–>BOALA VON WILLEBRANDDATE GENERALEBoala von Willebrand (BVW) este cea mai frecventă coagulopatie congenitală, care poate fi transmisă autosomal dominant sau recesiv, și care este definită prin sinteza cantitativ redusă (tipul 1 și 3 al bolii) sau calitativ anormală (tipul 2 de boală) a factorului von Willebrand. Datorită faptului că gena care comandă producerea acestui factor în organism se situează pe brațul scurt al cromozomului 12, boala se manifestă atât la bărbați, cât și la femei, cu o frecvență mai mare a simptomatologiei la sexul feminin. Factorul von Willebrand este una dintre cele mai mari glicoproteine din organism, fiind sintetizat în celulele endoteliale și în megakariocite. Are un rol foarte important atât în hemostaza primară prin favorizarea aderării trombocitelor la peretele vascular lezat, cât și în hemostaza secundară, prin transportul și stabilizarea factorului VIII în torentul circulator sanguin. De aceea, în boala von Willebrand, deși Factorul VIII este produs în cantitate normală, deficitul/absența factorului von Willebrand determină distrugerea rapidă a factorului VIII în circulația sanguină.<!–>Transmiterea bolii poate fi:Autozomal dominanta (tipul 1; subtipurile 2A, 2B și 2M)–>Autozomal recesivă (tipul 3, subtipul 2N și o variantă rară a subtipului 2A (IIC))<!–>–>Clasificarea BVWClasificarea BVW (Sadler et al. 2006), conform Grupului de lucru pentru boala von Willebrand din cadrul Societății Internaționale de Tromboză și Hemofilie (ISTH), distinge trei tipuri principale ale BVW: tipurile 1 și 3 includ defectele cantitative ale FVW, iar tipul 2 defectele calitative ale acestuia.<!–>

Tabloul clinic al BVW–>Gravitatea episoadelor hemoragice variază de la forme ușoare până la forme severe cu risc vital, mai ales la pacienții cu tipul 3 de boală. Localizările cele mai frecvente sunt la nivelul mucoaselor (epistaxis, hemoragii gastro-intestinale, gingivale după extracții dentare). Meno-metroragiile sunt des întâlnite la femei, care pot necesita asocierea pe termen lung a tratamentului substitutiv hemostatic, cu suplimente de fier și contraceptive orale. Mai rar, pacienții pot prezenta hematurie sau hemartroze.<!–>–>Diagnosticul BVWPentru diagnosticul bolii von Willebrand se efectuează o serie de teste succesive prin care se confirmă diagnosticul (PT, APTT, antigenul și activitatea factorului von Willebrand, factor VIII, timpul de sângerare, testare genetică, analiza multimerilor).<!–>–><!–>TRATAMENTUL SUBSTITUTIV ÎN BOALA VON WILLEBRANDObiective:oprirea sângerării–>profilaxia sângerărilor în cazurile severe de hemoragie<!–>profilaxia sângerărilor în cazul intervențiilor chirurgicale și al recuperării fiziokinetoterapie sau după episoadele hemoragice cu risc vital, indiferent de localizare.–><!–>Criterii de includere:Pentru tratamentul "on demand":orice episoade de hemoragie, indiferent de tipul bolii von Willebrand și de vârstă.–>

<!–>–>Pentru tratamentul profilactic:tratament profilactic de lungă durată cu un concentrat cu conținut de FVIII/FVW: minim 20 – 30 UI FVW/kgc/administrare de două – trei ori pe săptămână, la pacienții cu fenotip sever de boală, indiferent de tipul bolii și vârstă, la recomandarea medicului curant. În această situație, medicația se poate elibera pentru o perioadă de 90/91/92 de zile;<!–>tratament pentru intervenții chirurgicale: cu un concentrat cu conținut de FVIII/FVW înainte, intra- și post- intervenții sângerânde (ortopedice, chirurgicale, stomatologice, alte intervenții chirurgicale sau proceduri invazive), indiferent de tipul bolii și vârstă, la recomandarea medicului curant;–>tratament profilactic de scurtă durată cu un concentrat cu conținut de FVIII/FVW în perioada fiziokinetoterapiei recuperatorii sau alte situații, indiferent de tipul bolii și vârstă, la recomandarea medicului curant.<!–>–>Produse utilizate:Concentrate derivate plasmatic sau recombinante care conțin doar F VW sau care conțin FVIII și FVW, cu raport FVW/FVIII > 1.<!–>–>Doze utilizateInițial: 40 – 60 U/kg, continuând cu 20 – 40 U/kg la fiecare 8 – 12 – 24 de ore pentru a menține activitatea FVW în intervalul începând de la minim 30 – 50% până la 100% sau la un alt nivel care controlează sângerarea.<!–>Pentru concentratele recombinate de FVW se administrează inițial: 40 – 80 U/kg, continuând cu 40 – 60 U/kg la fiecare 8 – 12-24 de ore pentru a menține activitatea FVW în intervalul începând de la minim 30 – 50% până la 100% sau la un alt nivel care controlează sângerarea. Nivelul prin care se controlează sângerarea trebuie menținut minim 5 – 7 zile pentru intervențiile chirurgicale majore și minim 1 – 3 zile pentru intervențiile chirurgicale minore. Ulterior doza, frecvența și durata tratamentului pot varia în funcție de produs și de evoluția clinică, atâta timp cât este considerat necesar. Există situații când administrarea poate fi discontinuă (nu zilnic) dacă se mențin nivelurile adecvate de FVW. Se poate asocia inițial administrare de FVIII dacă nivelul acestuia este redus.–><!–>Abordarea terapeutică în cazul femeilor cu boala von Willebrand în timpul sarcinii, nașterii și perioadei post-partum:Nivelul FVIII/FVW variază diferit în timpul sarcinii și în perioada post-partum, depinzând inclusiv de tipul bolii von Willebrand, după cum urmează:–>Având în vedere faptul că în timpul sarcinii, și anume în trimestrul II și III, are loc o creștere de 2-3 ori față de nivelul de bază anterior sarcinii a nivelului de FVW, sângerările în această perioadă sunt extreme de rare pentru tipul 1 al bolii, astfel încât multe paciente în această situație nu necesită tratament substitutiv în timpul nașterii. Totuși, valorile trebuie monitorizate periodic, mai ales în ultimele 10 zile înainte de naștere, intra – și post partum. Dacă nivelul activității FVW este > 50% riscul de sângerare post-partum este minim, iar dacă este <50% există o probabilitate mare de sângerare;<!–>Pentru pacientele cu formă severă de boala von Willebrand (tipul 3) nu există modificări semnificative ale nivelului de FVIII/FVW în timpul sarcinii;–>Modificările calitative din boala Von Willebrand tipul 2 nu se corectează în timpul sarcinii, dar se poate observa în unele situații o creștere a activității F VW;<!–>Pentru subtipul 2B al bolii, trombocitopenia se poate agrava în timpul sarcinii;–>În primele cel puțin 1 – 3 săptămâni ale perioadei postpartum nivelul de FVW scade foarte rapid, cu risc major de sângerare excesivă, de aceea lăuzele cu boala von Willebrand necesită monitorizare intraspitalicească timp de 7 – 10 zile post-partum. Ca urmare, este foarte importantă menținerea unor nivele plasmatice ale activității FVW de > 50% atât imediat antepartum, cât și intra- și post-partum cel puțin 7 – 10 zile, dozele, frecvența și durata tratamentului depinzând de nivelul de bază anterior sarcinii al activității F VW, de tipul nașterii și de evoluția clinică.<!–>Managementul acestor paciente va fi făcut numai împreună cu un hematolog cu mare experiență în gestionarea stărilor protrombotice specifice sarcinii și perioadei post partum.–><!–>Monitorizarea tratamentuluimonitorizarea periodică la cel mult 3 luni, clinic, anamestic (inclusiv documente medicale) și paraclinic (teste de coagulare), a evenimentelor hemoragice și a statusului articular, în funcție de fenotipul bolii, completată la nevoie cu evaluare imagistică;–><!–>Atenție la reactivii folosiți și metodele pentru evaluarea testelor de coagulare și a activității plasmatice a FVIII și FVW. Determinările vor fi conform recomandărilor producătorilor, în caz contrar rezultatele vor fi eronate, iar atitudinea terapeutică incorectă!monitorizarea dezvoltării anticorpilor inhibitori.–><!–>Criterii de schimbare a produsuluireacții de hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți sau alte reacții adverse;–>apariția inhibitorilor anti- FVW.<!–>–><!–>OBSERVAȚII FINALE1.–>Cine prescrie medicațiaMedicii prescriptori sunt: medicii cu specialitatea hematologie, pediatrie sau medicină internă (la nevoie cu un consult interdisciplinar cu medic hematolog sau pediatru cu experiență în acest domeniu, pentru cazurile în care nu există medic pediatru sau hematolog).<!–> … 2.–>Unde se face prescripțiaPrescrierea medicamentelor de substituție specifice acestor afecțiuni se face în unitățile sanitare nominalizate pentru derularea PN de hemofilie, cu îndeplinirea criteriilor minimale și anume, în condiții de:spitalizare continuă<!–>spitalizare de zi sau ambulator de specialitate.–><!–> … 3.–>Pe ce durată de timp se poate face prescripțiaÎn cazul pacienților (indiferent că beneficiază sau nu de profilaxie continuă/intermitentă), care pot prezenta eventuale episoade hemoragice ușoare sau moderate, se poate elibera medicația substitutivă corespunzătoare pentru câteva zile la domiciliu, la decizia medicului curant, cu obligativitatea revenirii la medicul curant pentru reevaluare, cu posibilitatea prelungirii tratamentului la nevoie.<!–>Tratamentul profilactic (de lungă sau scurtă durată) se poate elibera la domiciliu pentru o perioadă de maxim 3 luni (90/91/92 de zile în situațiile în care permite legislația), numai în cazurile în care există o colaborare între medicul de familie al pacientului și medicul specialist curant (pediatru/hematolog/medic de medicină internă) sau complianța bună a pacientului sau a familiei / tutorelui legal (în cazul copiilor). În această situație, medicul de familie va fi cooptat pentru monitorizarea clinică la domiciliu a pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie și comunicarea către medicul specialist a situației pacientului lunar sau ori de câte ori este nevoie. Condiția este dovedirea tratamentului (prin returnarea flacoanelor folosite sau prin aplicarea în Caietul de Monitorizare al Bolnavului hemofilic al etichetei de identificare a preparatului utilizat, sau altele).–> … 4.<!–>Unde se face administrarea tratamentuluiTratamentul poate fi administrat în orice unitate sanitară sau la domiciliu de către tutorele legal sau personalul medical instruiți în cazul copiilor mici, sau chiar de către pacient în cazul copiilor mari, adolescenților/adulților instruiți.–> … … (la 03-01-2025,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 4 cod (BD01D): HEMOFILIA A și B și BOALA VON WILLEBRAND a fost modificat de Punctul 11. din ANEXA din 30 decembrie 2024, aprobată prin ORDINUL nr. 6.328/2192/2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 1 din 3 ianuarie 2025
)
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 5, cod (C005I): SARTANI ÎN INSUFICIENȚA CARDIACĂ<!–>Definiția afecțiunii:Diagnosticul de Insuficiență Cardiacă Cronică (ICC) se bazează pe evaluarea clinică, ce pleacă de la antecedentele pacientului, examenul fizic și investigațiile paraclinice adecvate. Conform Ghidului European de Diagnostic și Tratament al Insuficienței Cardiace Cronice (2005), componentele esențiale ale ICC sunt reprezentate de un sindrom în care pacienții trebuie să prezinte: simptome de IC, în special dispnee și astenie, în repaus sau în timpul activității fizice și edeme gambiere, precum și semne obiective de disfuncție cardiacă în repaus (preferabil ecocardiografice); dacă există dubii, diagnosticul este sprijinit de apariția unui răspuns la tratamentul adecvat.–>Insuficiența cardiacă poate fi descrisă prin referire la ventriculul interesat (stânga sau dreapta) sau la faza afectată a ciclului cardiac (sistolică sau diastolică).<!–>Clasificarea în IC stânga sau dreapta ține cont de ventriculul afectat inițial. În IC stânga, produsă de obicei de hipertensiune arterială sau de un infarct miocardic în ventriculul stâng (VS), simptomatologia legată de congestia pulmonară poate predomină la început. În IC stânga, simptomatologia legată de staza în circulația sistemică (edeme periferice, hepatomegalie, ascita, efuziuni pleurale) predomină în faza inițială. Deoarece sistemul circulator este unul închis, IC ce afectează un ventricul îl va interesa și pe celălalt în final. De fapt, cea mai frecventă cauză de IC dreapta este IC stânga.–>Cea mai frecvent utilizată este clasificarea în IC sistolică și diastolică. În IC sistolică, este afectată ejecția sângelui. În timpul sistolei, ventriculii nu se contractă cu o forța suficientă pentru a învinge presiunea arterială (presarcină mare). Ca urmare, volumul de sânge pompat este prea mic, iar fracția de ejecție este redusă. Deseori, IC sistolică duce la cardiomiopatie dilatativă. În IC diastolică, nu se realizează o umplere normală a ventriculilor în diastolă, fie din cauza relaxării prea lente, ca în cardiomiopatia restrictivă, fie din cauza îngroșării anormale a pereților ventriculari, ca în hipertrofia ventriculară. În cele mai multe cazuri, IC sistolică și diastolică coexistă la același pacient.<!–>–>Stadializarea afecțiunii:New York Heart Association (NYHA) a realizat un sistem de clasificare funcțională, pe baza simptomatologiei și a nivelului activității fizice, în relație cu calitatea vieții pacientului:● Clasa I: pacienții au boala cardiacă, dar nu prezintă niciun disconfort în timpul activităților fizice obișnuite;<!–>● Clasa a II-a: pacienții prezintă o ușoară limitare a activităților fizice;–>● Clasa a III-a: pacienții prezintă o limitare marcată a activităților fizice, din cauza bolii;<!–>● Clasa a IV-a: pacienții nu pot efectua nicio activitate fizică fără un anume grad de disconfort. Aceștia prezintă simptomatologie de disfuncție cardiacă, inclusiv în repaus.–><!–>–>I.<!–>Criterii de includere (vârstă, sex, parametrii clinico-paraclinici etc.):Ghidul European de Diagnostic și Tratament al Insuficienței Cardiace Cronice (2005) recomandă administrarea Blocanților Receptorilor Angiotensinei II (BRA) la următoarele categorii de pacienți:● disfuncție asimptomatică a VS: BRA indicați în caz de intoleranță la inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA);–>● ICC simptomatică (NYHA II): BRA indicați cu sau fără IECA;<!–>● ICC agravată (NYHA III – IV): BRA indicați cu sau fără IECA;–>● ICC în stadiu terminal (NYHA IV): BRA indicați cu sau fără IECA.<!–>–>În România, informațiile de prescriere ale BRA autorizați pentru tratamentul pacienților cu ICC prevăd administrarea la următoarele categorii:<!–>Candesartan cilexetil: Pacienți cu IC și insuficiență funcțională sistolică a VS (fracție de ejecție a VS </= 40%), ca tratament adjuvant la tratamentul cu IECA sau atunci când tratamentul cu IECA nu este tolerat.–>Valsartan: Tratament simptomatic la pacienți cu IC, când nu pot fi utilizați IECA, sau ca tratament adjuvant al IECA, când nu pot fi utilizate beta-blocante.<!–> … II.–>Tratament (doze, condițiile de scădere a dozelor, perioadă de tratament):Candesartan cilexetil: Doza inițială recomandată de candesartan cilexetil este de 4 mg, o dată pe zi. Creșterea treptată a acestei doze până la atingerea dozei țintă de 32 mg, o dată pe zi, sau a celei mai mari doze tolerate se efectuează prin dublarea dozei la intervale de cel puțin 2 săptămâni.<!–>Nu este necesară ajustarea dozei inițiale la pacienții vârstnici sau la pacienții cu hipovolemie, insuficiență renală sau insuficiență hepatică ușoară până la moderată.–>Tratament asociat<!–>Se poate administra candesartan cilexetil în asociere cu alte tratamente ale insuficienței cardiace, inclusiv cu IECA, beta-blocante, diuretice sau glicozide digitalice sau cu asocieri ale acestor medicamente.–>Valsartan: Doza inițială recomandată de valsartan este de 40 mg, administrată de 2 ori pe zi. Creșteri ale dozei la 80 mg și 160 mg de 2 ori pe zi trebuie făcute la intervale de cel puțin 2 săptămâni, până la administrarea celei mai mari doze tolerate de către pacient. Trebuie avută în vedere reducerea dozelor diureticelor administrate în asociere. Doza zilnică maximă administrată în cadrul studiilor clinice este de 320 mg, administrată fracționat.<!–>Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici sau la pacienții cu insuficiență renală (clearance al creatininei > 10 ml/min).–>La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, fără colestază, doza de valsartan nu trebuie să depășească 80 mg.<!–>Tratament asociat–>Valsartan poate fi administrat în asociere cu alte medicamente pentru insuficiență cardiacă. Cu toate acestea, administrarea concomitentă cu un IECA și un beta-blocant nu este recomandată.<!–> … III.–>Monitorizarea tratamentului (parametrii clinico-paraclinici și periodicitate)Ghidul European de Diagnostic și Tratament al Insuficienței Cardiace Cronice (2005) recomandă următoarele măsuri pentru monitorizarea pacienților cu ICC:● folosirea unei echipe pluri-disciplinare;<!–>● urmărire atentă, prima evaluare la 10 zile după externare;–>● stabilirea planului de tratament la externare;<!–>● creșterea accesului la îngrijirile de sănătate;–>● optimizarea tratamentului cu ajutorul ghidurilor;<!–>● evaluare precoce a semnelor și simptomelor (de ex. prin monitorizare la distanță);–>● regim diuretic flexibil;<!–>● educație și consiliere intensive;–>● urmărire în spital sau în ambulator;<!–>● atenție la strategiile comportamentale;–>● creșterea complianței.<!–>–> … IV.<!–>Criterii de excludere din tratament:Candesartan cilexetil:● hipersensibilitate la candesartan cilexetil sau la oricare dintre excipienții Atacand;–>● sarcină și alăptare;<!–>● insuficiență hepatică severă și/sau colestază;–>● copii și adolescenți cu vârsta mai mică de 18 ani.<!–>–>Valsartan:● hipersensibilitate la valsartan sau la oricare dintre excipienții Diovan;<!–>● insuficiență hepatică severă, ciroza biliară și colestază;–>● insuficiență renală severă (clearance creatinina <10 ml min) și pacienți care efectuează dializă;<!–>● sarcină și alăptare;–>● eficacitatea și siguranța nu au fost stabilite la copii și adolescenți (<18 ani).<!–>–> … V.<!–>Reluare tratament (condiții) – neaplicabil. … VI.–>Prescriptori: Inițierea tratamentului se efectuează de către medicii în specialitatea cardiologie, medicina interna, tratamentul putând fi continuat și de medicii de familie în baza scrisorii medicale." … +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 6, cod (CI01I-HTP): HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ PULMONARĂ: SILDENAFILUM, BOSENTANUM, AMBRISENTANUM, MACITENTANUM, RIOCIGUAT<!–>Hipertensiunea pulmonară la copil este o problemă importantă de sănătate publică în prezent, în România, iar subgrupul hipertensiunii pulmonare secundare bolilor cardiace congenitale este potențial curabil în majoritatea cazurilor. Datorită diagnosticării tardive a bolilor cardiace congenitale (care adesea se însoțesc în evoluție de hipertensiune pulmonară), incidența hipertensiunii pulmonare în populația pediatrică este extrem de mare, însă există încă, până la un anume moment în decursul evoluției, posibilitatea operării malformației cardiace și, în consecință, de dispariție/ameliorare a hipertensiunii pulmonare. Având în vedere durata evoluției acestei hipertensiuni pulmonare, este necesară terapia ei medicamentoasă, înainte și o perioadă după operație, pentru a face posibile aceste corecții chirurgicale tardive.–>Etiologia sa este multiplă:A.<!–>secundară (malformații cardiace congenitale sau dobândite, colagenoze etc.); … B.–>idiopatică (hipertensiunea pulmonară idiopatică) … <!–>A.–>Din categoria pacienților cu malformații cardiace congenitale și care dezvoltă hipertensiune pulmonară secundară deosebim trei categorii aparte:1.<!–>Malformațiile cardiace congenitale simple cu șunt stânga-dreapta care evoluează spre hipertensiune pulmonară (defect septal atrial, defect septal ventricular, canal arterial persistent etc.)Deoarece nu există o rețea de cardiologie pediatrică, numeroși copii rămân nediagnosticați și nu sunt operați la timp, dezvoltând hipertensiune pulmonară.–>Hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă, face imposibilă corecția chirurgicală a acestor copii.<!–>Pentru a aprecia posibilitatea efectuării corecției chirurgicale la un copil cu malformație cardiacă congenitală și hipertensiune pulmonară, acești copii trebuie testați invaziv, prin cateterism cardiac, pentru a aprecia rezistențele lor pulmonare (test care se realizează în laboratoarele de angiografie specializate din țară), utilizând vasodilatatoare de tipul oxidului nitric sau ilomedin. Ulterior, dacă testele arată că sunt încă operabili (rezistențe vasculare pulmonare RVP, valori moderat crescute), necesită tratament vasodilatator pulmonar, în vederea scăderii rezistențelor pulmonare, pentru a asigura postoperator o evoluție bună. În perioadă postoperatorie, unii dintre ei necesită continuarea terapiei vasodilatatoare pulmonare, în condițiile în care rezistențele pulmonare se mențin crescute pe o perioadă de timp. Medicamentele care există pe piața farmaceutică românească și au proprietăți vasodilatatoare pulmonare sunt: Sildenafilum și Bosentanum. Terapia pregătitoare preoperatorie se administrează pe o perioadă de 2 – 3 luni, în timp ce în postoperator se menține tratamentul maximum 6 luni – total 8 – 9 luni de terapie vasodilatatoare pre- și postoperatorie, pentru a putea beneficia de tratament chirurgical în bune condiții și a fi complet vindecați la finele acestui tratament.–> … 2.<!–>Malformații cardiace congenitale la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară fixă, ireversibilă. Pacienții la care s-a instalat deja hipertensiunea pulmonară ireversibilă, cu rezistențe vasculare pulmonare prohibitive, nereactive la testul vasodilatator, pacienți cianotici, cu șunt dreapta-stânga, cunoscuți ca având sindromul Eisenmenger, sunt pacienți care au două opțiuni terapeutice: transplantul cord-plămân (intervenție care nu se practică în România încă, este extrem de costisitoare și leagă practic pacientul de spital asigurând o supraviețuire în medie de 10 ani, conform datelor din literatură) și terapia vasodilatatoare care ameliorează condițiile de viață și asigură o supraviețuire de aproximativ 20 – 30 de ani fără intervenții invazive. … 3.–>O a treia categorie de pacienți o constituie copiii cu malformații cardiace congenitale complexe: transpoziția de mari vase, trunchiul arterial comun și cei cu fiziologie a malformațiilor cardiace tip ventricul unic, anastomoze cavo-pulmonare. Această categorie abia începe să devină o problemă, în condițiile în care în România asemenea operații de corecție a acestor leziuni se fac de cel mult 5 – 6 ani. În următorii ani ne vom confrunta cu problemele ridicate de acești pacienți, atât în patologia pediatrică, dar mai ales în cea a adultului (pentru că acești copii operați pentru malformații cardiace congenitale complexe vor deveni adolescenți sau adulți cu necesități particulare de îngrijire, dar mai ales de urmărire). … 4.<!–>Pacienții cu hipertensiune pulmonară idiopatică sunt mult mai rari în perioadă copilăriei decât la vârsta adultă. Evoluția și prognosticul lor este mult mai sever decât al pacienților cu sindrom Eisenmenger; necesită terapie continuă, iar speranța de viață este sub 2 ani. … … I.–>SILDENAFILUM ȘI BOSENTANUMA.<!–>PENTRU COPII:CRITERII DE INCLUDERE ȘI MONITORIZAREA TRATAMENTULUI– Grupa de vârstă 0 – 18 ani; … – malformații cardiace congenitale cu șunt stânga-dreapta care evoluează spre hipertensiune pulmonară cu rezistențe pulmonare vasculare crescute, reactive la testul vasodilatator; … – sindrom Eisenmenger; … – malformațiile cardiace congenitale complexe de tip ventricul unic și anastomozele cavo- pulmonare, cu creșterea presiunii în circulația pulmonară; … – hipertensiunea pulmonară idiopatică; … – necesitatea dispensarizării acestor pacienți. … –>TRATAMENTUL CU SILDENAFILUM:– Inițierea tratamentului: urmărirea funcției renale, a celei hepatice, testul de mers de 6 minute (la pacienții care se pretează la efectuarea acestui test având în vedere grupa de vârstă, afecțiunea cardiacă), examen fund de ochi pentru depistarea retinitei pigmentare (administrat cu precauție). … – Pacienții sunt reevaluați lunar din punct de vedere clinic, biologic, ecocardiografic și terapeutic în vederea creșterii progresive a dozei de Sildenafilum și pentru depistarea eventualelor efecte adverse. … – După 2 – 3 luni de tratament se repetă explorarea hemodinamică invazivă în vederea determinării rezistențelor vasculare pulmonare și stabilirii indicației de corecție chirurgicală. … – La pacienții cu indicație de corecție chirurgicală se va continua în perioadă postoperatorie tratamentul cu Sildenafilum timp de 6 luni, după care pacientul se reexplorează hemodinamic. În cazul în care rezistențele vasculare pulmonare sunt normale, se va sista tratamentul. Persistența RVP crescute impune continuarea tratamentului vasodilatator pulmonar pe toată durata vieții. … <!–>TRATAMENT CU BOSENTANUM:– Inițierea tratamentului cu Bosentanum: doza terapeutică în funcție de greutatea corporală, se va administra în două prize; … – Evaluarea periodică clinică, biologică, ecocardiografică: se urmăresc probele hepatice (hepatotoxicitatea – efectul advers cel mai frecvent raportat), hemoglobina, hematocrit. … –>DURATA TRATAMENTULUI ȘI DOZELE TERAPEUTICE:Tratamentul cu Sildenafilum:– Durata tratamentului preoperator în vederea pregătirii patului vascular pulmonar: 2 – 3 luni, urmat de explorare hemodinamică invazivă. Doza inițială este de 0,25 mg/kg/doză în 4 prize, cu creșterea progresivă a dozei la 0,5 mg/kc/doză și ulterior la 1 mg/kg/doză în 4 prize. … – La pacienții cu indicație de corecție chirurgicală se va continua tratamentul cu Sildenafilum în medie 6 luni postoperator, cu repetarea explorării hemodinamice invazive, doza de administrare fiind de 1 mg/kg/doză în 4 prize. Dacă la 6 luni postoperator RVP determinate invaziv sunt normale se va sista tratamentul. Dacă leziunile vasculare pulmonare progresează în pofida tratamentului chirurgical și vasodilatator pulmonar (după cele 6 luni de tratament postoperator), pacientul necesită tratament vasodilatator pulmonar (Bosentanum) pe toată durata vieții. … <!–>Tratamentul cu Bosentanum:– La pacienții cu malformații cardiace congenitale și hipertensiune pulmonară secundară, durata tratamentului este în funcție de reactivitatea patului vascular pulmonar, în medie între 9 – 12 luni. … – La pacienții cu malformații cardiace congenitale și hipertensiune pulmonară secundară, la care, după tratamentul vasodilatator pulmonar în vederea pregătirii patului vascular pulmonar, rezistențele vasculare pulmonare sunt crescute, contraindicând corecția chirurgicală – tratament pe toată durata vieții. … – La pacienții la care postoperator rezistențele vasculare pulmonare se mențin crescute, se va continua tratamentul pe toată durata vieții – terapie vasodilatatoare pulmonară unică sau asociată. … – La pacienții cu sindrom Eisenmenger și hipertensiune pulmonară idiopatică tratamentul se va administra pe toată durata vieții. … – Având în vedere grupa de vârstă pediatrică, administrarea Bosentanumului se face raportat la greutatea corporală. La pacienții cu greutate sub 20 kg doza este de 31,25 mg în 2 prize; între 20 – 40 kg doza este de 62,5 mg în 2 prize; la copiii cu greutate peste 40 kg doza este de 125 mg în 2 prize. … – La pacienții cu rezistențe vasculare pulmonare prohibitive se va continua tratamentul vasodilatator pulmonar pe toată durata vieții. … –><!–>CONTRAINDICAȚII ALE TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR:– hipersensibilitate la unul dintre componentele produsului; … – sarcină; … – administrarea concomitentă cu ciclosporină (Bosentanum); … – insuficiență hepatică (Bosentanum); … – boala pulmonară veno-ocluzivă … –>ADMINISTRARE CU PRECAUȚIE A TRATAMENTULUI VASODILATATOR PULMONAR:– hipertensiune arterială sistemică; … – retinită pigmentară (Sildenafilum); … – ischemie miocardică, aritmii; … – malformații ale penisului sau patologii care predispun la priapism (leucemie, mielom multiplu, siclemie) (Sildenafilum); … – administrare concomitentă de nitrați, vasodilatatoare sistemice … <!–>MEDICI PRESCRIPTORI:Prescrierea medicației, precum și dispensarizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare – tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.–><!–> … B.–>PENTRU ADULȚI:CRITERII DE INCLUDEREVor fi eligibile pentru program următoarele categorii de bolnavi cu HTAP:– idiopatică/familială; … – asociată cu colagenoze; … – asociată cu defecte cardiace cu șunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular (DSV), defect septal atrial (DSA), canal arterial persistent (PCA). … <!–>Condiții suplimentare obligatorii față de bolnavii din lista de mai sus:– vârsta între 18 și 70 de ani; … – pacienți cu HTAP aflați în clasa funcțională II – IV NYHA; … – pacienții la care cateterismul cardiac drept evidențiază o PAPm > 35 mmHg și PAPs > 45 mmHg, presiune capilară pulmonară <15 mmhg; … – pacienții a căror distanță la testul de mers de 6 minute efectuat inițial este > 100 metri și <450 metri; … – pacienții trebuie să fie incluși în Registrul național de hipertensiune arterială pulmonară. … –><!–>CRITERII DE EXCLUDERE:– pacienții cu HTAP secundară unor entități nespecificate în criteriile de includere și în indicațiile ghidului de tratament; … – pacienții cu boli cardiace congenitale altele decât cele precizate la criteriile de includere; … – pacienții cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoțesc de hipertensiune venoasă pulmonară; … – pacienți care prezintă patologii asociate severe, cu speranța de supraviețuire mică (neoplasme, insuficiență renală cronică severă, insuficiență hepatică severă); … – pacienții care prezintă contraindicații legate de medicamentele vasodilatatoare utilizate; … – pacienții cu alergie sau intoleranță cunoscută la medicamentele vasodilatatoare utilizate. … –>DURATA TRATAMENTULUITratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieții pacientului sau până la îndeplinirea condițiilor de întrerupere a tratamentului.<!–>–>MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUMPacient, 20 mg x 3/zi<!–>–>CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM:Inițierea tratamentului cu Sildenafilum– Tratamentul cu Sildenafilum se inițiază în doze terapeutice (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creștere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică. … <!–>Creșterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenței ameliorării sau agravării clinice–>Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenței ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum<!–>Oprirea tratamentului cu Sildenafilum:● decesul pacientului;–>● decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicației medicale;<!–>● decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranței la tratament–><!–>–>MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUM pacient adult, 125 mg x 2/zi<!–>CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU BOSENTANUM Inițierea tratamentului cu Bosentanum– Tratamentul cu Bosentanum se inițiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de 2 ori pe zi la interval de 12 ore) față de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioadă de o lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranței hepatice bune se crește doza de Bosentanum la doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată (adult 125 mg de 2 ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare 2 săptămâni pentru primele 6 săptămâni și ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentanum. … Bosentanum și funcția hepatică● Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% – în cazul creșterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 3 și 5 ori față de valoarea maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT și ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reveni la doza inițială de administrare a Bosentanum.–>● Întreruperea temporară a administrării Bosentanum – în cazul creșterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 5 și 8 ori față de maxima normală a testului; se monitorizează apoi ALAT și ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentanum.<!–>● Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum – în cazul creșterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) la peste 8 ori față de maximă normală a testului.–><!–>Terapie asociată cu Sildenafilum, în cazul absenței ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Bosentanum.–>Oprirea tratamentului cu Bosentanum:● decesul pacientului;<!–>● decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicației medicale;–>● decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranței la tratament;<!–>● nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect de rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3 – 7 zile.–><!–>–>MODALITATEA DE ADMINISTRARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM ȘI BOSENTANUM ÎN ASOCIEREPacient adult: Sildenafilum 20 mg x 3/zi și Bosentanum 125 mg x 2/zi<!–>–>CRITERII DE MODIFICARE A TRATAMENTULUI CU SILDENAFILUM ȘI BOSENTANUMInițierea tratamentului cu Bosentanum– Tratamentul cu Bosentanum se inițiază în doze de 50% (la adult 62,5 mg de două ori pe zi la interval de 12 ore) față de doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată, pentru o perioadă de o lună, cu monitorizarea valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT). În cazul toleranței hepatice bune se crește doza de Bosentanum la doza recomandată pentru tratamentul de lungă durată (adult 125 mg de două ori pe zi, la interval de 12 ore). Determinarea transaminazelor hepatice se va face la fiecare două săptămâni pentru primele 6 săptămâni și ulterior o dată pe lună pe toată durata tratamentului cu Bosentanum. … <!–>Bosentanum și funcția hepatică● Reducerea dozelor administrate de Bosentanum cu 50% – în cazul creșterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 3 și 5 ori față de valoarea maximă normală a testului; se monitorizează apoi ALAT și ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reveni la doza inițială de administrare a Bosentanum.–>● Întreruperea temporară a administrării Bosentanum – în cazul creșterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) între 5 și 8 ori față de maxima normală a testului; se monitorizează apoi ALAT și ASAT la două săptămâni. Dacă valorile revin la normal, se poate reintroduce progresiv tratamentul cu Bosentanum.<!–>● Întreruperea definitivă a administrării Bosentanum – în cazul creșterii valorilor transaminazelor hepatice (ASAT, ALAT la două determinări succesive) la peste 8 ori față de maxima normală a testului.–><!–>Oprirea tratamentului Bosentanum● decesul pacientului;–>● decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Bosentanum, contrar indicației medicale;<!–>● decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Bosentanum în cazul intoleranței la tratament sau rezoluția criteriilor de indicație a tratamentului;–>● Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Bosentanum datorită unui posibil efect de rebound. Se recomandă reducerea treptată a dozelor într-un interval de 3 – 7 zile.<!–>–>Inițierea tratamentului cu Sildenafilum– Tratamentul cu Sildenafilum se inițiază în doze terapeutice (pacient adult, 20 mg x 3/zi), fără creștere progresivă a dozelor. Tratamentul cu Sildenafilum nu necesită monitorizare biologică. Creșterea dozelor de Sildenafilum cu 33% (pacient adult, 20 mg x 4/zi) în cazul absenței ameliorării sau agravării clinice … <!–>Terapie asociată cu Bosentanum, în cazul absenței ameliorării sau a agravării clinice, sub monoterapie cu Sildenafilum–>Oprirea tratamentului cu Sildenafilum:● decesul pacientului;<!–>● decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Sildenafilum, contrar indicației medicale;–>● decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Sildenafilum în cazul intoleranței la tratament.<!–>–><!–>MEDICI PRESCRIPTORIPrescrierea medicației, precum și dispensarizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare – tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.–><!–> … … II.–>AMBRISENTANUMIndicații terapeutice:1.<!–>tratamentul pacienților adulți cu hipertensiune arterială pulmonară (HTAP), clasele funcționale II și III – conform clasificării OMS, pentru a ameliora capacitatea de efort … 2.–>HTAP idiopatică … 3.<!–>HTAP asociată bolilor de țesut conjunctiv … –>Criterii de includere: pacienți cu HTAP idiopatică, HTAP clasa funcțională II și III (clasificarea OMS), HTAP asociată bolilor de țesut conjunctiv.<!–>Criterii de excludere: hipersensibilitate la substanța activă, la soia sau oricare dintre excipienți, sarcină, femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, femei care alăptează, insuficiență hepatică severă (cu sau fără ciroză), valorile inițiale ale transaminazelor hepatice [aspartat- aminotransferaza (AST) și/sau alaninaminotransferaza (ALT)] > 3 x LSN, fibroză pulmonară idiopatică (FPI), cu sau fără hipertensiune pulmonară secundară.–>Doze:HTAP idiopatică – 5 mg o dată pe zi.<!–>HTAP, clasele funcționale II și III – conform clasificării OMS – 5 mg o dată pe zi. La pacienții cu simptome de clasă funcțională III a fost observată o eficacitate suplimentară în cazul administrării de ambrisentan 10 mg, observându-se totuși o creștere a edemelor periferice.–>HTAP asociată bolilor de țesut conjunctiv – 5 mg o dată pe zi. Pentru o eficacitate optimă, pacienții cu HTAP asociată bolilor de țesut conjunctiv pot necesita ambrisentan 10 mg. Înainte să poată fi luată în considerare o creștere a dozei la 10 mg ambrisentan la acești pacienți,<!–>–>Tratamentul trebuie evaluat la 3 – 4 luni după inițiere. Dacă pacientul atinge obiectivele terapeutice stabilite, tratamentul se continuă concomitent cu urmărirea atât a eficacității, cât și pentru surprinderea apariției exacerbărilor<!–>Prescriptori: Prescrierea medicației, precum și dispensarizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare – tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.–> … III.<!–>MACITENTANUMIndicații terapeuticeÎn monoterapie sau în asociere pentru tratamentul pacienților adulți cu hipertensiune arterială pulmonară aflați în clasa funcțională II sau III OMS–><!–>DiagnosticPacienții diagnosticați cu hipertensiune arterială pulmonară conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Cardiologie în 2015 ceea ce presupune efectuarea unor investigații paraclinice obligatorii, necesare indicației terapeutice, reprezentate de:1.–>radiografie toracică standard; … 2.<!–>EKG; … 3.–>ecografie cardiacă transtoracică; … 4.<!–>cateterism cardiac drept (recomandabil cu test vasodilatator – de preferat cu NO inhalator) cu măsurarea valorilor presionale (pulmonare – în special PAPm, capilară), debit și rezistențe vasculare pulmonare; … 5.–>explorare funcțională respiratorie (recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară – DLCO); … 6.<!–>tomografie computerizată torace cu substanță de contrast cu cupe fine pentru selecția pacienților cu HTP cronică postembolică și a posibilei indicații de trombendarterectomie; … 7.–>test de mers 6 minute; … 8.<!–>SaO2 în repaus și la efort; … 9.–>Acolo unde există posibilitatea, se recomandă efectuarea de testare cardiopulmonară de efort și testare BNP/NTproBNP. … <!–>Investigații necesare stabilirii etiologiei hipertensiunii pulmonare, cuprinzând probe imunologice, de evaluare a coagulabilității, serologii virale etc.–><!–>Criterii de includere:– HTAP idiopatică/familială … – HTAP asociată cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă, boală mixtă de țesut conjunctiv, sindrom Sjogren) … – HTAP asociată cu defecte cardiace cu șunt stânga-dreapta de tipul defect septal ventricular, defect septal atrial, canal arterial persistent, cât și formă severă de evoluție a acestora către sindrom Eisenmenger. … –>Criterii de excludere:– Pacienții cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoțesc de hipertensiune venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013) … – Pacienții cu boli pulmonare cronice severe, însoțite de insuficiență respiratorie cronică (Grup III Nice 2013) … – Contraindicații la Macitentanum … – Alergie sau intoleranță la Macitentanum … <!–>Tratament:Doze: Tratamentul cu Macitentanum se inițiază în doze de 10 mg p.o. o dată pe zi.–>Durata: Tratamentul se administrează pe termen nelimitat, pe toată durata vieții pacientului sau până la îndeplinirea condițiilor de oprire a tratamentului.<!–>Monitorizarea tratamentului:–>Este de dorit dozarea lunară a transaminazelor (TGO, TGP). În cazul absenței ameliorării sau a agravării clinice sub monoterapie cu Macitentanum, se poate face asociere cu Sildenafilum.<!–>Oprirea tratamentului cu Macitentanum– decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Macitentanum, contrar indicației medicale; … – decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Macitentanum în cazul intoleranței la tratament sau complianței foarte scăzute … –>Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Macitentanum datorită unui posibil efect de rebound.<!–>Contraindicații– hipersensibilitate la Macitentanum; … – sarcină – datorită efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vârsta fertilă se recomandă folosirea unei metode de contracepție cu index Pearl <1; … – alăptare; … – pacienți cu insuficiență hepatică severă (cu sau fără ciroză); … – valori inițiale ale aminotransferazelor hepatice AST și/sau ALT > 3 x limita superioară a valorilor normale … –>PrescriptoriPrescrierea medicației, precum și dispensarizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare – tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.<!–>–><!–> … IV.–>RIOCIGUATIndicații terapeuticeÎn monoterapie sau în combinație cu antagoniști ai receptorilor pentru endotelină pentru tratamentul pacienților adulți cu hipertensiune arterială pulmonară aflați în clasa funcțională II sau III OMS și la pacienții adulți cu hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică<!–>–>DiagnosticPacienții diagnosticați cu hipertensiune arterială pulmonară conform criteriilor stabilite de Societatea Europeană de Cardiologie în 2015, ceea ce presupune efectuarea unor investigații paraclinice obligatorii, necesare indicației terapeutice, reprezentate de:1.<!–>radiografie toracică standard; … 2.–>EKG; … 3.<!–>ecografie cardiacă transtoracică; … 4.–>cateterism cardiac drept (recomandabil cu test vasodilatator – de preferat cu NO inhalator), cu măsurarea valorilor presionale (pulmonare – în special PAPm, capilară), debit și rezistențe vasculare pulmonare; … 5.<!–>explorare funcțională respiratorie (recomandabil cu determinarea factorului de transfer prin membrana alveolo-capilară – DLCO); … 6.–>tomografie computerizată torace cu substanță de contrast cu cupe fine pentru selecția pacienților cu HTP Cronică Postembolică și a posibilei indicații de trombendarterectomie; … 7.<!–>test de mers 6 minute; … 8.–>SaO2 în repaus și la efort; … 9.<!–>Acolo unde există posibilitatea, se recomandă efectuarea de testare cardiopulmonară de efort și testare BNP/NTproBNP; … 10.–>Investigații necesare stabilirii etiologiei hipertensiunii pulmonare, cuprinzând probe imunologice, de evaluare a coagulabilității, serologii virale etc. … <!–>–>Criterii de includere:– HTAP idiopatică/familială … – HTAP asociată cu colagenoze (sclerodermie, lupus eritematos diseminat, poliartrită reumatoidă, boală mixtă de țesut conjunctiv, sindrom Sjogren) … – Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică inoperabilă … – Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică persistentă sau recurentă după tratament chirurgical … <!–>Criterii de excludere:– Pacienții cu boli ale cordului stâng (cardiopatii stângi, valvulopatii stângi) care se însoțesc de hipertensiune venoasă pulmonară (Grup II Nice 2013) … – Pacienții cu boli pulmonare cronice severe, însoțite de insuficiență respiratorie cronică (Grup III Nice 2013) … – Contraindicații la Riociguat … – Alergie sau intoleranță la Riociguat … – Pacienți cu tensiunea arterială sistolică <96 mmhg la începerea tratamentului … –>Tratament:Doze și monitorizarea tratamentului1.<!–>Inițierea tratamentului cu Riociguat– Tratamentul cu Riociguat se inițiază în doze de 1 mg x 3 pe zi, ulterior cu creștere progresivă lentă, cu 0,5 mg x 3/zi la fiecare două săptămâni, cu monitorizarea atentă a tensiunii arteriale sistemice, TAS ≥ 95 mmHg și absența semnelor sau simptomele compatibile cu hipotensiunea arterială. … – Doza terapeutică țintă este 2,5 mg x 3/zi (doza maximă), efecte benefice fiind observate de la 1,5 mg x 3/zi. … – În orice moment al fazei de inițiere dacă se constată TAS <95 mmhg ori semne sau simptome de hipotensiune arterială sistemică, doza trebuie scăzută cu 0,5 mg x 3 zi. … … 2.–>Doza de întreținere cu Riociguat– Doza de întreținere reprezintă doza maximă tolerată de pacient, nu mai mare de 2,5 mg x 3/zi. … – Pe toată durata tratamentului cu Riociguat, dacă se constată TAS <95 mmhg ori semne sau simptome de hipotensiune arterială sistemică, doza trebuie scăzută cu 0,5 mg x 3 zi. … – Dacă tratamentul cu Riociguat este întrerupt pe o durată de timp mai mare de 3 zile, reluarea se va face progresiv, conform schemei de inițiere, până la doza maxim tolerată. … … <!–>Oprirea tratamentului cu Riociguat– decizia pacientului de a întrerupe tratamentul cu Riociguat, contrar indicației medicale; … – decizie medicală de întrerupere a tratamentului cu Riociguat în cazul intoleranței la tratament sau complianței foarte scăzute … –>Nu este recomandată oprirea bruscă a tratamentului cu Riociguat datorită unui posibil efect de rebound.<!–>Contraindicații– ciroza hepatică Child Pugh C; … – insuficiență renală cu clearance la creatinină <30 ml h; … – tratament cu inhibitori de fosfodiesterază 5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil); … – boala veno-ocluzivă; … – hemoptizii masive în antecedente; … – sarcină – datorită efectelor teratogene, astfel la femeile aflate la vârstă fertilă se recomandă folosirea unei metode de contracepție cu index Pearl <1. … – hipersensibilitate la Rociguat; … – administrarea concomitentă cu nitrați sau cu donori de oxid nitric (cum este nitratul de amil) în orice formă, inclusiv droguri recreaționale … –>PrescriptoriPrescrierea medicației, precum și dispensarizarea se efectuează de către medicii din unitățile sanitare care derulează Programul național de tratament pentru bolile rare – tratament specific pentru bolnavii cu hipertensiune arterială pulmonară.<!–>–> … +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 7 cod (H005E): ACROMEGALIE ȘI GIGANTISM<!–>I.–>Criterii de diagnostic:1.<!–>Examen clinic endocrinologic: manifestări clinice tipice de acromegalie și/sau afecțiuni asociate: hiperhidroza, artralgii, astenie, cefalee, extremități în curs de lărgire; hipertensiune arterială, diabet zaharat, sindrom de apnee în somn, sindrom de tunel carpian; semne date de expansiunea tumorii hipofizare: sindrom neurooftalmic, cefalee, semne de insuficiență hipofizară etc. … 2.–>Determinarea hormonului de creștere (GH) în cursul probei de toleranță orală la glucoză (OGTT) sau media GH seric bazal, minimum 4 determinări la interval de 4 ore (la pacienții diabetici) … 3.<!–>Determinarea insulin-like growth factor (IGF1) cu referință față de grupele de vârstă și sex din România … 4.–>Imagistica – ideal rezonanță magnetică nucleară (IRM) sau tomografie computerizată (CT) hipofizară sau în regiunea suspectată de tumoră secretantă de GH/GHRH, preferabil cu substanță de contrast … 5.<!–>Examen histopatologic ± imunohistochimieDiagnosticul pozitiv de acromegalie activă se pune pe baza semnelor clinice și se certifică prin GH nesupresibil sub 0,4 ng/ml în cursul OGTT și IGF1 crescut pentru vârstă și sex (vezi punctul 3 anterior). În cazul pacienților cu diabet zaharat, în loc de OGTT se calculează media/24 h a GH bazal; o valoare peste 1 ng/ml confirmă acromegalia activă cu risc crescut pentru complicații.–>Aceste cut-off-uri nu se aplică la pacienții cu vârsta sub 18 ani, la care rezultatele se vor interpreta în funcție de stadiul pubertar, vârstă și sex.<!–>Există și cazuri de acromegalie cu discordanță între GH și IGF1, ceea ce nu exclude tratamentul bolii.–>Diagnosticul etiologic se face prin imagistica tumorii hipofizare sau extrahipofizare, care în majoritatea cazurilor este un macroadenom hipofizar (diametru > 1 cm), rareori un microadenom.<!–>Diagnosticul de certitudine este cel histopatologic, cu imunohistochimia care evidențiază celulele somatotrope.–> … … II.<!–>TratamentObiective:1.–>înlăturarea tumorii; … 2.<!–>inhibarea hipersecreției de GH și normalizarea nivelurilor IGF-1; … 3.–>prevenirea sau corectarea complicațiilor pentru a asigura o durată de viață egală cu a populației generale. … <!–>Metode terapeutice:1.–>chirurgia tumorii hipofizare; … 2.<!–>tratamentul medicamentos (de scădere a secreției de GH, de scădere a IGF1); … 3.–>radioterapia hipofizară. … 1.<!–>Chirurgia hipofizară transsfenoidală este tratamentul de elecție pentru:– microadenoamele și macroadenoamele hipofizare secretante de GH neinvazive (fără extensie în sinusul cavernos sau osoasă); … – atunci când tumora determină simptome compresive, în absența contraindicațiilor. … În cazul macroadenoamelor, inclusiv celor cu extensie paraselară, a căror evoluție locală sau a căror secreție nu poate fi controlată medicamentos, reducerea volumului tumoral prin chirurgie hipofizară poate reprezenta o măsură necesară pentru controlul adecvat al bolii.–>Chirurgia transsfenoidală poate fi repetată la pacientul cu rest tumoral intraselar.<!–>Complicațiile chirurgiei transsfenoidale sunt rare și cuprind: fistula cu scurgere de lichid cefalorahidian, pareza oculomotorie tranzitorie, deteriorarea câmpului vizual, diabetul insipid postoperator, afectarea arterei carotide și epistaxisul (apar la mai puțin de 1% dintre pacienți).–>Contraindicațiile chirurgiei sunt cardiomiopatia severă cu insuficiență cardiacă, boală respiratorie severă sau alte afecțiuni cu risc anestezic/chirurgical crescut.<!–>Chirurgia transfrontală este foarte rar indicată.–> … 2.<!–>Tratamentul medicamentos reprezintă prima sau a doua linie de intervenție terapeutică.a)–>Agoniștii dopaminergici (Bromocriptina, Cabergolina)Monoterapia cu Cabergolina s-a dovedit a fi eficace la mai puțin de 10% dintre pacienți. <!–>Indicații:– când pacientul preferă medicația orală; … – la pacienți cu niveluri mult crescute ale prolactinei și/sau niveluri GH modest crescute și IGF-1 <2,5 x LSN (limita superioară a normalului); … – ca terapie adițională la pacienții parțial responsivi la o doză maximală de analogi de somatostatin sau combinație analog de somatostatin și Pegvisomant sau Pegvisomant în doză maximală; … – doza de Cabergolină recomandată: 2-4 mg/săptămână. … –>Există dovezi că tratamentul cu doze mari de cabergolină pe perioade lungi de timp este asociat cu apariția disfuncțiilor valvulare cardiace. Deși la pacienții care primesc dozele convenționale din tumorile hipofizare nu s-au găsit valvulopatii, se recomandă ca pacienții care primesc Cabergolină pe o perioadă mai mare de 5 ani să fie monitorizați ecocardiografic anual prin efectuarea de ecocardiografie.<!–> … b)–>Analogii de somatostatin (octreotid, lanreotid, pasireotid) se leagă de receptorii de somatostatin, având efect antisecretor pentru GH și de reducere a volumului tumoral.Octreotidul și Lanreotidul par a fi echivalenți din punctul de vedere al controlului simptomatologiei și al scăderii hipersecreției de GH.<!–>Efecte adverse: abdominale, în primele luni de tratament. Frecvent apar multipli calculi biliari mici și sediment biliar, dar rar se produce colecistită. Scăderea secreției de insulină cu agravarea diabetului poate surveni la unii dintre pacienți. Au existat câteva cazuri de pancreatită. La analogii de somatostatin de generația a II-a (Pasireotid), modificările metabolismului glucidic sunt mai frecvente și mai severe.–> … c)<!–>Antagonistul receptorului de GH (Pegvisomant) se leagă de receptorii celulari de suprafață ai hormonului de creștere, blocând legarea acestuia.Pegvisomant este indicat în tratamentul pacienților adulți cu acromegalie, care au răspuns insuficient la metodele chirurgicale și/sau radioterapeutice și la care tratamentul adecvat cu analogi de somatostatină nu a dus la normalizarea concentrației de IGF1 sau nu a fost tolerat.–>Poate fi administrat în monoterapie sau în combinație cu un agonist de somatostatin și/sau Cabergolină.<!–>Efecte adverse: anomalii ale funcției hepatice, cefalee și artralgii. Precauții și atenționări: dimensiunile tumorii pot crește rar (<2% din pacienți), posibil ca fenomen de rebound după oprirea analogului de somatostatină, sau, mai degrabă, din cauza absenței tratamentului cu acesta.–> … … 3.<!–>Radioterapia hipofizară este o metodă de a treia linie terapeutică; este indicată la pacienții la care nu s-a obținut normalizarea nivelurilor hormonale prin chirurgie și tratament medicamentos sau în cazul în care acestea nu sunt disponibile sau tolerate. Radioterapia poate fi luată în considerare în orice moment al terapiei după insuccesul chirurgiei transsfenoidale sau dacă intervenția chirurgicală este contraindicată.Radioterapia stereotactică este preferată radioterapiei convenționale.–>Eficacitatea și efectele adverse ale radioterapiei se monitorizează anual.<!–>Complicațiile radioterapiei: insuficiență hipofizară, nevrită optică, complicații cerebrovasculare, creșterea riscului de apariție a unor tumori secundare.–>Indiferent de tehnica aleasă, insuficiența hipofizară este cea mai frecventă complicație și se amplifică odată cu trecerea timpului, ajungând la rate de 25-50% după 5 ani. Un răspuns complet la radioterapie poate apărea abia după 10-15 ani de la intervenție. +
Protocol de tratament<!–>Indicații:• Chirurgia transsfenoidală reprezintă prima opțiune la majoritatea pacienților, indiferent de mărimea tumorii, oferind șansa de vindecare a bolii. Ea poate fi practicată și în vederea reducerii masei tumorale la acei pacienți la care invazia locală face puțin probabilă excizia în totalitate a masei tumorale.–>• În cazul tumorilor cu sindrom neurooftalmic, apoplexie hipofizară (care necesită decompresie) sau hipertensiune intracraniană, chirurgia se practică cu prioritate.<!–>• Indiferent de mărimea tumorii, în caz de sindrom sever de apnee de somn (documentat prin polisomnografie, cu indice apnee-hipopnee peste 30) sau insuficiență cardiacă cu debit cardiac crescut, se poate opta pentru tratament cu analogi de somatostatin până la normalizarea parametrilor clinici pentru maximum 6 luni, cu scopul de a reduce riscul operator.–>• Postoperator, în cazul în care rezecția nu este completă și boala nu este controlată, se va opta pentru:– administrarea de tratament medicamentos conform protocolului (agoniști dopaminergici, analogi de somatostatin, inclusiv pasireotid, pegvisomant sau terapie combinată); sau … – reintervenția chirurgicală; sau … – radioterapie. … <!–>• La pacienții cu contraindicații operatorii, precum și selecționat la acei pacienți la care terapia chirurgicală are puține șanse de reușite (de exemplu, tumorile hipofizare mari, fără sindrom neurooftalmic, la care rata de succes a rezecției complete a tumorii este de sub 40%) se poate opta pentru terapia medicamentoasă conform algoritmului (analogii de somatostatină de generația I – vezi figura 1).–><!–> … –> … III.<!–>Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină1.–>Categorii de pacienți eligibiliPacientul prezintă acromegalie* în evoluție și se încadrează în una din următoarele situații:* Această indicație se codifică la prescriere prin codul 250 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).<!–>A.–>Postoperator, în condițiile menținerii criteriilor de acromegalie activă, indiferent de mărimea tumorii restante … B.<!–>Pacienții care au contraindicație chirurgicală motivată medical și specificată în dosarul medical al pacientului/foaia de observație sau de selecționat pacienții care au șanse mici de succes terapeutic prin terapie chirurgicală (macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasma optică) … C.–>Pacienți operați și iradiați, nevindecați după dubla terapie … D.<!–>La pacienții sub 18 ani**, indicația, schema de tratament și posologia vor fi individualizate.** Cazurile vor fi supuse discuției în consiliile medicale din centrele universitare în care se fac evaluarea, diagnosticarea și recomandarea terapiei (opinia comisiei de experți).–> … <!–> … 2.–>Evaluări pentru inițierea tratamentuluiVor fi efectuate de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară.<!–>2.1.–>Evaluarea minimă și obligatorie pentru inițierea tratamentului (evaluări nu mai vechi de 6 luni):A.<!–>Caracteristici clinice de acromegalie activă, certificate obligatoriu de:a)–>Supresia GH în test oral de toleranță la glucoză – OGTT (75 g glucoză p.o. la adulți, respectiv 1,75 g/KgC, maximum 75 g la copii)

Interpretare: în acromegalia activă GH seric este peste 0,4 ng/ml în cursul OGTT, în toate probele. Acest test nu se va efectua la pacienții cu diabet zaharat.<!–> … b)–>Curba de GH seric în 24 de ore (minimum 4 probe GH recoltate la intervale de 4 ore) va înlocui OGTT la pacienții cu diabet zaharat. Media GH pe 24 de ore ≥ 1 ng/ml confirmă acromegalia activă. … c)<!–>IGF1. Cel puțin două valori crescute, în prezența tabloului clinic sugestiv, susțin diagnosticul de acromegalie activă, indiferent de valoarea GH.Postoperator, evaluarea hormonală (GH, IGF-1 conform protocolului) se va face după cel puțin 12 săptămâni de la intervenția chirurgicală.–>Confirmarea masei tumorale hipofizare: diagnostic CT sau, preferabil, IRM cu substanță de contrast, pentru localizare: intraselară/cu expansiune extraselară, dimensiuni: diametre maxime – cranial, transversal.<!–>N.B. Absența restului tumoral la examenul imagistic postoperator în condițiile criteriilor a), b) sau c) prezente nu exclude eligibilitatea la tratament.–> … … B.<!–>Sinteza istoricului bolii cu precizarea complicațiilor (susținute prin documente anexate), a terapiei urmate și a contraindicațiilor terapeutice (susținute prin documente anexate) … … 2.2.–>Evaluări complementare (nu mai vechi de 6 luni) sunt necesare în dosarul pacientului pentru a preveni și evidenția complicațiile și a indica medicația adjuvantă.– Biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată (la pacienții diabetici), profil lipidic, transaminaze, uree, creatinină … – Dozări hormonale: prolactină, cortizol plasmatic bazal 8-9 a.m. fT4, TSH, gonadotropi + estradiol (la femei de vârstă fertilă) sau gonadotropi + testosteron 8-9 a.m. (la bărbați) … – Examen oftalmologic: FO, câmp vizual … – Electrocardiogramă (EKG) … – Ecografie colecist … … 2.3.<!–>Evaluări suplimentare pentru depistarea eventualelor complicații:– Consult cardiologic clinic, ecocardiografie – criterii pentru complicațiile cardiovasculare … – Colonoscopie – criteriu pentru depistarea și tratarea polipilor colonici cu potențial malign … – Polisomnografie – criterii pentru depistarea și tratarea sindromului de apnee de somn … – Ecografie tiroidiană … … … … IV.–>Doze +
Lanreotid (Lanreotidum PR/Lanreotidum AUTOGEL)<!–>Administrarea se va face în ambulatoriu sau spitalizare de zi (la inițiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.–>Se recomandă începerea tratamentului cu Lanreotidum PR doză de 30 mg, în injectare intramusculară la 14 zile, sau Lanreotidum Autogel 120 mg subcutanat la 56 de zile. În condiții de eficiență scăzută la Lanreotidum PR 30 mg la 14 zile sau Lanreotid Autogel la 56 de zile timp de 3 luni, se va crește doza de Lanreotidum PR la 30 mg la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg la 28 de zile. +
Octreotid (Octreotidum LAR)<!–>Administrarea se va face în ambulatoriu sau spitalizare de zi (la inițiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.–>Se recomandă începerea tratamentului cu doză de 20 mg Octreotidum LAR administrat intramuscular la intervale de 4 săptămâni (28 de zile), timp de 3 luni. În condiții de eficiență scăzută la această doză, se va administra Octreotidum LAR 30 mg la 28 de zile. Pentru pacienții insuficient controlați cu doza de Octreotidum LAR 30 mg/28 de zile timp de 3 luni, doza se poate crește la 40 mg/28 de zile.<!–>Pentru pacienții cu control clinic al simptomelor de acromegalie, cu concentrații de GH bazal sub 1 ng/l și cu niveluri scăzute de IGF-1, se poate reduce doza de analogi de somatostatin (în cazul octreotidum LAR) sau se poate crește intervalul de administrare (în cazul Lanreotidum PR sau Autogel), la recomandarea medicului endocrinolog.–> +
Pasireotid (Pasireotid LAR)<!–>Administrarea se va face în ambulatoriu sau spitalizare de zi (la inițiere), în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supraveghere, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.–>Se recomandă începerea tratamentului cu pasireotid LAR 40 mg la fiecare 4 săptămâni. Doza poate fi crescută până la maximum 60 mg la 4 săptămâni pentru pacienții la care nivelurile hormonului de creștere (GH) și/sau factorului de creștere de tip insulinic (IGF-1) nu sunt complet controlate după 3 luni de tratament la o doză de 40 mg.<!–>Rezolvarea reacțiilor adverse (în mod deosebit controlul diabetului zaharat) sau a răspunsului exagerat la tratament (IGF-1 <limita normală inferioară) poate necesita o reducere temporară a dozei de pasireotid. doza fi redusă fie temporar, permanent, cu câte 20 mg.–> … V.<!–>Monitorizarea pacienților cu acromegalie în timpul terapiei cu analogi de somatostatinăMonitorizarea va fi efectuată de un medic specialist endocrinolog dintr-o clinică universitară.–>1.<!–>Perioadele de timp la care se face evaluarea (monitorizarea sub tratament)În primul an de tratament: din 3 în 3 luni până la stabilirea dozei terapeutice cu eficacitate optimă, apoi evaluări anuale–>Evaluările vor cuprinde:– GH bazal (random) sau GH în OGTT, IGF1 seric, glicemie à jeun și hemoglobina glicozilată (la pacienții diabetici); … – examen oftalmologic: FO, câmp vizual (la 6 luni de tratament, apoi anual) – în funcție de volumul tumoral și extensie, dacă tumora hipofizară determină compresie pe structurile optice; … – ecografie de colecist (la 6 luni de tratament, apoi anual sau la apariția manifestărilor sugestive de litiază biliară); … – examene imagistice hipofizare (la 6 luni de tratament, apoi anual); … – EKG și analize curente; … – ecocardiografie la cei tratați cu Cabergolină cel puțin 5 ani (anual). … <!–>După 3 ani de tratament fără întrerupere la pacienții iradiați și 5 ani la cei neiradiați, cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficiență terapeutică optimă), medicația cu analog de somatostatin va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistența bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate cele din evaluarea inițială. Pacienții cu valori hormonale parțial controlate sub tratament vor putea să continue tratamentul fără a face pauză terapeutică.–> … 2.<!–>Criterii de eficacitate terapeuticăA.–>Criterii de control terapeutic optim:• Simptomatologie controlată<!–>• GH bazal (random) ≤ 1 ng/ml sau GH în OGTT sub 0,4 ng/ml–>• IGF1 = 1-1,3 X LSN pentru vârstă și sex<!–> … B.–>Criterii pentru răspuns parțial (incomplet):• Simptomatologie controlată<!–>• GH bazal (random) peste 1 ng/ml, dar redus cu peste 50% față de GH bazal înainte de tratament–>• IGF1 > 1,3 x LSN, dar redus cu ≥ 50% din valoarea inițială<!–> … … 3.–>Criterii de ineficiență terapeutică• Simptomatologie specifică de acromegalie evolutivă sau<!–>• GH seric bazal peste 1 ng/ml (random), a cărui valoare nu s-a redus cu peste 50% față de GH bazal înregistrat înainte de tratament–>• IGF1 > 1,3 x LSN, care nu s-a redus cu ≥ 50% din valoarea inițială (apreciată cu aceeași metodă de dozare după același standard)<!–>• Masa tumorală hipofizară evolutivă–> … Medicul curant are la dispoziție instrumente care pot facilita monitorizarea pacienților, precum SAGIT (Signs and symptoms, Associated comorbidities, GH levels, IGF1 levels and Tumour profile) și ACRODAT (Acromegaly Disease Activity Tool).<!–>Pacienții trebuie introduși și monitorizați în Registrul național de acromegalie. Datele furnizate de acest registru vor fi utilizate pentru actualizarea periodică a protocolului de tratament al acromegaliei.–> … VI.<!–>Criteriile de excludere (întrerupere) a tratamentului cu analog de somatostatin• Pacienții care nu întrunesc criteriile de eficacitate terapeutică optimă nici după 3 luni de tratament cu doza maximă (în condițiile în care creșterea dozelor de analogi de somatostatin s-a făcut conform protocolului). Aceștia trebuie să beneficieze de o metodă terapeutică antitumorală complementară (chirurgie sau radioterapie) sau de monoterapie cu Pegvisomant sau tratament combinat.–>• Pacienți cu acromegalie neoperată care au beneficiat 12 luni de tratament cu analog de somatostatină în asociere cu Cabergolină 2-4 mg/săptămână (minimum 3 luni doză maximă) în cazul în care se încadrează în categoria de insuficiență terapeutică; li se va recomanda chirurgie hipofizară (postoperator, pacienții pot redeveni eligibili pentru tratament cu analog de somatostatin, conform criteriilor de includere) sau, în caz de contraindicații operatorii, tratament asociat analog de somatostatin din generația I în doză maximă în asociere cu Pegvisomant +/- Cabergolină sau radioterapie hipofizară.<!–>• Apariția reacțiilor adverse sau contraindicațiilor la tratamentul cu analog de somatostatin–>• Complianță scăzută la tratament și monitorizare<!–> … VII.–>Criterii de includere pentru tratamentul cu blocanți de receptor al GH: Pegvisomant1.<!–>Pacienții cu acromegalie în evoluție, operați/neoperați, dar cu contraindicație pentru intervenția chirurgicală, iradiați sau neiradiați, care au primit tratament cu analogi de somatostatină (conform protocolului de mai sus) +/- Cabergolină și nu au îndeplinit criteriile de eficiență a tratamentului cu analogi de somatostatină (conform aceluiași protocol) … 2.–>Pacienții cu acromegalie în evoluție, care nu au tolerat tratamentul cu analogi de somatostatină … … VIII.<!–>Doze PegvisomantTrebuie administrată subcutanat o doză de încărcare de 80 mg Pegvisomant, sub supraveghere medicală. Apoi, 10 mg Pegvisomant reconstituit în 1 ml apă pentru preparate injectabile trebuie administrat subcutanat o dată pe zi.–>Ajustarea dozei trebuie făcută în funcție de concentrația serică de IGF1. Concentrația serică a IGF1 trebuie măsurată la fiecare 4 săptămâni, iar ajustările necesare trebuie făcute prin creșterea cu câte 5-10 mg/zi (sau scăderea dozei) pentru a aduce și menține concentrația serică de IGF1 în limitele normale pentru vârsta și sexul pacientului și pentru menținerea unui răspuns terapeutic optim.<!–>Doza maximă trebuie să nu depășească 30 mg/zi/ administrare.–>În cazul în care doza maximă de Pegvisomant (30 mg/zi) nu reușește să normalizeze nivelul IGF1 se poate opta pentru una dintre celelalte variante prezentate în algoritmul terapeutic.<!–> … IX.–>Criteriile de eficacitate terapeutică a PegvisomantuluiPacienții vor fi îndrumați către o clinică universitară, unde se vor efectua:A.<!–>La interval de 4-8 săptămâni, în primele 6 luni:a)–>determinări de IGF1 pentru ajustarea dozei optime de Pegvisomant, iar ajustările necesare vor fi făcute prin creșterea dozei de Pegvisomant cu 5-10 mg/zi în paliere lunare, pentru a reduce și menține concentrația serică de IGF1 în limitele normale (1-1,3 X LSN) pentru vârsta și sexul pacientului, corespunzător unui răspuns terapeutic optim; … b)<!–>determinări ale transaminazelor (AST, ALT), creșterea lor de peste 5 ori limita superioară a valorilor normale fiind criteriu de excludere din tratament. … … B.–>La fiecare 6 luni:a)<!–>imagistică – rezonanță magnetică nucleară sau tomografie computerizată hipofizară, pentru supravegherea volumului tumoral în primul an de tratament, apoi anual; … b)–>IGF1 (insulin-like growth factor 1) – criteriu de eficiență; … c)<!–>examen oftalmologic: câmp vizual (campimetrie computerizată) și acuitate vizuală pentru supravegherea complicațiilor neurooftalmice, fund de ochi; … d)–>biochimie generală: glicemie, hemoglobină glicozilată, profil lipidic, ALT, AST, uree, creatinină, fosfatemie, pentru complicațiile metabolice. … … C.<!–>Anual, în plus față de investigațiile de la punctul B:a)–>analize hormonale pentru depistarea insuficienței hipofizare: LH și FSH seric, cortizol, TSH și T4 liber, testosteron/estradiol la pacienții iradiați; … b)<!–>consult cardiologic clinic, EKG, opțional ecocardiografie pentru complicațiile de cardiomiopatie. … … D.–>După 3 ani de tratament fără întrerupere la pacienții iradiați și 5 ani la cei neiradiați, cu valori hormonale normalizate sub tratament (eficiență terapeutică optimă), medicația cu Pegvisomant va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistența bolii active.Dacă nu se obține controlul optim al acromegaliei sub tratament cu Pegvisomant (administrat în monoterapie sau terapie asociată cu analogi de somatostatină și Cabergolină), se poate opta pentru una dintre celelalte variante prezentate în algoritmul terapeutic.<!–>Medicul curant are la dispoziție instrumente care pot facilita monitorizarea pacienților, precum SAGIT (Signs and symptoms, Associated comorbidities, GH levels, IGF1 levels and Tumour profile) și ACRODAT (Acromegaly Disease Activity Tool).–>Pacienții trebuie introduși și monitorizați în Registrul național de acromegalie. Datele furnizate de acest registru vor fi utilizate pentru actualizarea periodică a protocolului de tratament al acromegaliei.<!–> … –> … X.<!–>Criteriile de excludere din programul terapeutic cu Pegvisomant– Creșterea diametrului maxim tumoral hipofizar cu peste 25% din cel inițial +/– apariția complicațiilor oftalmologice/ neurologice … – Creșterea titrului transaminazelor la peste 5 ori valoarea maximă a normalului sau peste 3 ori valoarea maximă a normalului, asociată cu orice creștere a concentrației plasmatice a bilirubinei totale … – Lipsa de complianță a pacientului/personalului medical la monitorizarea tratamentului … … XI.–>Algoritm terapeutic*)*) Algoritmul terapeutic este reprodus în facsimil.<!–>Algoritm pentru managementul multidisciplinar al acromegaliei, adaptat după:Giustina A., Melmed S. et al. Multidisciplinary management of acromegaly: A consensus. Rev Endocr Metab Disord. 2020 Dec;21(4): 667-678. doi: 10.1007/s11154-020-09588-z. Epub 2020 Sep 10. PMID: 32914330^1 Dacă abordarea chirurgicală nu este fezabilă.–>^2 Postoperator, la pacienți cu niveluri de GH moderat crescute și IGF1 <2,5 X LSN.<!–>–><!–>Control optim: valori normale ale GH bazal și IGF1 (în situația tratamentului primar/preoperator cu SSA – vezi recomandări la criterii de excludere)–>Necontrolat: orice altă situație în afară de control optim<!–>SSA: analog de somatostatină de generația I, octreotid sau lanreotid–>A.<!–>Se recomandă tratament medicamentos la pacientul cu acromegalie persistentă după tratamentul chirurgical, la pacienții cu contraindicații operatorii sau preoperator, 6 luni, la cei cu insuficiență cardiacă sau apnee de somn severă sau, selecționat, la pacienții care au șanse mici de succes terapeutic prin terapie chirurgicală (macroadenoame invazive cu extensie în sinusul cavernos sau osoasă, dar care nu determină efect de compresie pe chiasma optică).La pacienții cu creșteri moderate ale IGF1 (<2,5 x LSN) și semne și simptome moderate determinate de excesul de GH se poate încerca monoterapia cu agoniști dopaminergici, preferabil Cabergolina ca tratament inițial adjuvant.–>La pacienții cu boală moderat severă și niveluri crescute de IGF1 sau la cei neresponsivi la Cabergolină după 3 luni se recomandă inițierea tratamentului medicamentos cu analogi de somatostatin. Se recomandă inițierea tratamentului cu doza minimă de 30 mg Lanreotidum PR la 14 zile sau 120 mg Lanreotidum Autogel la 56 de zile sau 20 mg Octreotidum LAR la 4 săptămâni.<!–> … B.–>Dacă după primele 3 luni de tratament cu analogi de somatostatină nu sunt îndeplinite criteriile de eficiență terapeutică optimă, medicul curant va putea alege una dintre variantele de mai jos:• administrarea unor doze mai mari de analog de somatostatină, dacă pacientul este sensibil la tratamentul cu analogi de somatostatină (pacienții care îndeplinesc criteriile de răspuns parțial):– Lanreotidum PR 30 mg im la 7 zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg sc la 4 săptămâni; … – Octreotidum LAR 30 mg im la 28 de zile, până la 40 mg la 28 de zile; … <!–>• administrarea Pegvisomant în monoterapie;–>• evaluarea reintervenției chirurgicale.<!–> … C.–>Dacă sunt îndeplinite criteriile de eficiență terapeutică optimă, se va continua cu aceeași doză până la 3 ani la pacienții iradiați și 5 ani la cei neiradiați. Vor fi evaluați anual, pentru aprecierea eficienței și siguranței tratamentului. … D.<!–>Dacă nu sunt îndeplinite criteriile de eficiență terapeutică optimă, medicul curant va putea alege una dintre variantele de mai jos:• tratament combinat: analogi de somatostatină de generația I (Octreotidum LAR doză de 40 mg/28 de zile sau Lanreotidum Autogel 120 mg/28 de zile), asociat cu Pegvisomant (doza maximă de 30 mg/zi);–>• terapie cu analogul de somatostatin de generația a II-a – Pasireotide LAR în doză de 40 mg la fiecare 4 săptămâni, în funcție de profilul clinic și paraclinic al pacientului. Dacă răspunsul obținut după 3 luni de terapie cu Pasireotide LAR 40 mg/ 4 săptămâni este suboptimal (clinic și paraclinic), se va recomanda creșterea dozei de Pasireotide LAR la 60 mg la fiecare 4 săptămâni.<!–> … E.–>Dacă nu sunt îndeplinite criteriile de eficiență terapeutică optimă, medicul curant va putea lua în considerare una dintre variantele de mai jos:• radioterapie;<!–>• tratament combinat: Pegvisomant și Pasireotide.–> … Pentru pacienții cu niveluri normalizate sau spre limita inferioară a IGF-1, după 3 luni de tratament, se poate încerca reducerea dozei de Pegvisomant/analog de somatostatin, la recomandarea endocrinologului curant.<!–>Dacă medicul evaluator constată apariția unor reacții adverse majore la tratamentul cu analogi de somatostatină sau lipsa de complianță a pacientului la terapie/monitorizare, va decide întreruperea terapiei.–>După 3 ani de tratament fără întrerupere la pacienții iradiați și 5 ani la cei neiradiați, în cazul pacienților cu control terapeutic optim, medicația cu analog de somatostatin sau Pegvisomant va fi întreruptă timp de 2 luni, pentru a demonstra persistența bolii active. Reevaluarea va cuprinde toate evaluările inițiale (GH va fi măsurat în cursul probei de toleranță orală la glucoză sau media GH bazal).<!–>În cazul pacienților cu răspuns parțial și al pacienților cu răspuns optim, dar cu istoric și investigații imagistice hipofizare care susțin improbabilitatea vindecării bolii (absența tratamentului chirurgical/radiochirurgical/radioterapie), medicația cu analog de somatostatin/Pegvisomant nu va fi întreruptă.–> … XII.Prescriptori: Tratamentul este inițiat de către medicii endocrinologi și poate fi continuat de medicii endocrinologi sau medicii de familie, pe bază de «scrisoare medicală», în dozele și pe perioada recomandată în aceasta. … (la 15-03-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 7 cod (H005E): ACROMEGALIE ȘI GIGANTISM a fost modificat de Punctul 3 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.386 din 8 martie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 219 din 15 martie 2024
)
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 8, cod (H006C): TUMORILE NEUROENDOCRINE – TRATAMENT CU ANALOGI DE SOMATOSTATINĂ<!–>Clasificarea OMS a tumorilor neuroendocrine gastroentero-pancreatice (2017) (WHO Classification of Tumours of the Digestive System, 2017) recunoaște următoarele categorii de TNE:1.–>Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferențiate, NET G1 (Ki 67 <3% sau număr de mitoze … 2.<!–>Tumori (Neoplasme) neuroendocrine bine diferențiate, NET G2 (Ki 67 între 3 – 20% sau număr de mitoze 2 – 20/10 HPF) … 3.–>Tumori(Neoplasme) neuroendocrine bine diferențiate, NET G3 (Ki 67>20% sau număr de mitoze >20/10 HPF) … 4.<!–>Neoplasme neuroendocrine slab diferențiate (Carcinoame neuroendocrine), NEC G3 (cu celule mici sau cu celule mari) (Ki 67 > 20% sau număr de mitoze > 20/10 HPF) … 5.–>Neoplasme mixte neuroendocrine – nonneuroendocrine, MINEN (tumori neuroendocrine + adenocarcinoame / carcinoame scuamoase) G1-G3 … <!–>Grading-ul tumoral, pe baza indicelui de proliferare Ki-67, propus de ENETS (Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006; 449: 395 – 401):Grading propus pentru TNE

*) Ki-67 se bazează pe evaluarea a cel puțin 500 celule în ariile cu cel mai mare număr de mitoze ("hot spots"); pentru determinarea indexului Ki-67 evaluarea vizuală ocazională nu se recomandă, ci se recomandă numărarea manuală pe imagini printate.–><!–>Indexul mitotic se exprimă ca număr de mitoze pe 10 HPF (high power field = 0,2 mmp), cel puțin 40 câmpuri evaluate în zona cu cea mai mare densitate de mitoze și se exprimă pe 10 HPF (2,0 mmp).–>

Strategiile terapeutice pentru TNE includ: rezecția chirurgicală a tumorii primitive, terapia cu analogi de somatostatin, imunoterapia (interferon), chimioterapia, radioterapia țintită pentru receptorii peptidici (PRRT), tratamentul local al metastazelor hepatice (chemoembolizare transarterială, distrucția prin radiofrecvență, rezecția chirurgicală), precum și terapiile biologice: inhibitorii de mTOR și inhibitorii de receptori tirozin-kinazici.<!–>Rezecția chirurgicală a tumorii trebuie efectuată ori de câte ori tumora este localizată. Tratamentul cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) reprezintă un tratament eficace în controlul simptomatologiei de sindrom carcinoid și în reducerea volumului tumoral (Octreotid, studiul PROMID și Lanreotid autogel, studiul Clarinet și Clarinet-OLE), în cazul TNE G1 și G2, de ansă mijlocie, care au progresat, și în tumorile neuroendocrine pancreatice și intestinale cu Ki-67 <10%. Profilul de siguranță al acestor medicamente este foarte bun, sunt bine tolerate, dar sunt și cazuri rezistente la tratament.–><!–>I.–>CRITERII DE DIAGNOSTIC1.<!–>Examenul histopatologic cu imunohistochimie este obligatoriuImunohistochimie pozitivă pentru markerii pan-neuroendocrini: cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală (NSE), CD56, ATRX/DAXX, receptori somatostatinici.–>Obligatoriu pentru încadrarea diagnostică este pozitivitatea a minim 2 markeri (cromogranina A, sinaptofizina, enolaza specific neuronală, CD56, receptori somatostatinici).<!–>Pentru stabilirea agresivității tumorii este obligatorie determinarea indexului de proliferare Ki-67 sau a indexului mitotic.–>În cazuri selecționate sunt necesare colorații specifice pentru următorii hormoni: serotonină, gastrină, insulină, glucagon, VIP, etc sau imunohistochimia pentru receptorii de somatostatin.<!–> … 2.–>ImagisticaMetodele imagistice tradiționale (radiografia toracică, ecografia abdominală, endoscopia digestivă superioară sau inferioară, TC torace, abdomen și pelvis, RMN abdomen și pelvis, echoendoscopia digestivă, bronhoscopia, scintigrafia osoasă cu technețiu (dacă există simptomatologie specifică) pot evidenția o tumoră primară sau metastatică, fără a putea preciza însă natura neuroendocrină.<!–>Metodele imagistice moleculare cu specificitate mai mare sunt: scintigrafia receptorilor de somatostatină Octreoscan, tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu trasori selectivi cum ar fi 11C-5HTP sau 68Galium sau F-DOPA (fluoro dihidroxi-fenilalanina). PET-CT-ul cu 18-FDG este utilă doar în identificarea TNE slab diferențiate, anaplazice și a extinderii lor.–> … 3.<!–>Criterii biochimice umoraleÎn ciuda anumitor limitări, cromogranina A este în prezent cel mai util marker circulant pentru tumorile carcinoide și pancreatice și este crescut la 60% până la 100% din NET-uri. La pacienții cu TNE G3 cromogranina A plasmatică este adesea normală, dar enolaza specific neuronală (NSE) în plasmă poate fi modificată.–>Pentru tumorile carcinoide de intestin subțire se recomandă măsurarea 5-HIAA, a serotoninei și a cromograninei A. Nivelurile crescute de serotonină, măsurată în urină ca 5 acid hidroxiindolacetic (5HIAA) sunt corelate cu sindromul carcinoid și cu crizele carcinoide.<!–>Markerii umorali specifici pentru diverse tipuri de tumori neuroendocrine sunt: gastrină, insulină, glucagon, ACTH – like, VIP, calcitonină, normetanefrine/metanefrine, VIP, etc.–> … 4.<!–>Clinica1.–>Sindromul carcinoid (flush, diaree, obstrucție bronșică, cianoză cutanată, boala cardiacă carcinoidă)/ manifestări legate de sindromul funcțional specific (gastrinom,vipom, somatostatinom, insulinom, etc) … 2.<!–>Alte manifestări clinice (durere abdominală, obstrucție intestinală, sindrom Cushing, acromegalie, etc) … 3.–>Asimptomatic … … … Diagnosticul pozitiv de TNE se stabilește pe baza următoarelor criterii:1.<!–>Diagnostic histopatologic de TNE cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE sau CD 56, etc și indexul de proliferare Ki-67/mitotic certifică diagnosticul de TNE și permit o clasificare corelată cu răspunsul la terapie și cu prognosticul bolii. De asemenea, pot fi pozitivi receptorii de somatostatină SSTR 2 și SSTR 5 pe examenul imunohistochimic la subtipuri selecționate de NET (Tumori neuroendocrine cu secreții hormonale specifice și NET G3). … 2.–>Confirmare imagistică a tumorii primare și/sau a metastazelor (CT, RMN, echoendoscopia), scintigrafia tip Octreoscan sau PET-CT cu radiotrasori specifici. … 3.<!–>Niveluri crescute de cromogranina A și/sau serotonină și/sau acid 5 hidroxiindolacetic (5-HIAA) cu semnificație clinică susțin diagnosticul de TNE funcțională.De asemenea, nivelul crescut seric al hormonilor imunoreactivi specifici pancreatici, gastrici, medulosuprarenali, ai celulelor parafoliculare C tiroidiene sau paraneoplazici susțin diagnosticul în cazurile respective.–>Există cauze de rezultate fals pozitive ale dozării de cromogranină A (medicamente: inhibitori de pompă protonică, antagoniști de receptori H2; insuficiență renală; HTA; insuficiență cardiacă; ciroză hepatică; hepatită cronică; pancreatită; gastrită atrofică cronică; sindrom de colon iritabil; artrită reumatoidă; BPOC; hipertiroidism; diferite adenocarcinoame, etc.).<!–> … 4.–>Tumorile neuroendocrine cu secreții hormonale specifice de tipul: insulinoamelor, gastrinoamelor, feocromocitoamelor, carcinoamelor medulare tiroidiene, etc. se diagnostichează prin teste specifice care evidențiază hormonul produs în exces în sânge (prin imunodozări) sau în țesutul tumoral (imunohistochimic). … <!–>Metode terapeutice:1.–>Chirurgia radicală în boala locală/loco-regională sau citoreducțională în boala avansată/metastatică; … 2.<!–>Tratamentul locoregional al metastazelor prin embolizarea sau chemoembolizarea arterei hepatice, ablație prin radiofrecvență (RFA), radioterapie internă selectivă (SIRT); … 3.–>Tratamentul medical cu analogi de somatostatină (Octreotid, Lanreotid) ca terapie de primă linie în TNE G1 și G2, nemetastazate care au progresat sau cu metastaze care au progresat sau nu, funcționale sau nefuncționale.TNE care au progresat sunt TNE cunoscute (rezecate curativ) la care la un bilanț imagistic de urmărire, se constată creșterea tumorii, apariția recidivei locoregionale sau a metastazelor.<!–>Nu există încă nici o indicație de folosire a analogilor de somatostatină cu scop adjuvant în TNE G1 sau G2, indiferent de localizarea tumorii primare sau pentru tratamentul posibilelor metastaze microscopice (ESMO 2012).–> … 4.<!–>Chimioterapia sistemică (temozolomid plus capecitabina, 5FU plus leucovorin+/- oxaliplatin/irinotecan, etc) … 5.–>Radioterapia externă pentru metastazele osoase și cerebrale; … 6.<!–>Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină: Indiu-DTPA-Octreotid, Ytriu90-DOTATOC și Lutețiu177-DOTA-Octreotat; … 7.–>Tratament medical imunologic cu Interferon. … <!–>PROTOCOL DE TRATAMENTI.–>Principii1.<!–>Rezecția chirurgicală radicală sau citoreducțională a tumorii primare și metastazelor este indicația primară, utilă în orice moment al evoluției bolii dacă se poate face. … 2.–>Tratamentul chimioterapic este indicat pentru TNE slab diferențiate, anaplazice, dar și pentru TNE pancreatice G1, G2 local avansate/metastazate.Se poate asocia cu analogi de somatostatină, dacă prezintă elemente clinice de sindrom carcinoid clinic manifest, pentru care analogii de somatostatină devin terapie adjuvantă.<!–> … 3.–>Tratamentul cu analogi de somatostatină controlează eficient simptomatologia clinică, nivelul seric de hormoni și progresia tumorală.Studiul PROMID a arătat reducerea volumului tumoral cu Octreotid 30 mg/28 zile în TNE G1 și G2, de ansă intestinală mijlocie care au progresat. Studiul Clarinet a arătat o creștere a supraviețuirii fără progresie la pacienții cu NET pancreatice și intestinale cu Ki-67 <10%, care au prezentat stabilitatea bolii la includerea în studiu, indiferent de volumul tumoral hepatic. De asemenea, studiul Clarinet OLE a dovedit o creștere a folosirii Lanreotidului autogel 120 mg/28 zile la pacienții incluși în studiul Clarinet care au continuat tratamentul în studiul Clarinet OLE ceea ce a dovedit că analogul de somatostatină are și efect antitumoral.<!–> … 4.–>Radioterapia cu analogi radioactivi de somatostatină (PRRT) este disponibilă în prezent doar în centre europene de referință. … 5.<!–>Tratamentul medical imunologic cu Interferon. … … II.–>Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină:1.<!–>Diagnostic histopatologic de tumoră neuroendocrină G1/G2, cu imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A+/- sinaptofizină, +/- NSE +/- marker specific pentru TNE pancreatice funcționale și obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic, cu tumoră prezentă sau metastaze/resturi tumorale prezente postoperator; … 2.–>Tumori neuroendocrine avansate, nefuncționale G1/G2, de ansă intestinală mijlocie sau cu localizare primară necunoscută la care s-au exclus localizările de altă origine decât ansa intestinală mijlocie, cu diagnostic histopatologic și imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE și obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul PROMID, RCP Octreotid LAR) … 3.<!–>Tumori neuroendocrine G1 și un subset G2 (indice Ki-67 până la 10%) de origine mezenterică, pancreatică sau necunoscută (acolo unde a fost exclusă originea în hemicolonul stâng și rect), la pacienții adulți cu boală local avansată nerezecabilă sau la cei cu boală metastatică, cu diagnostic histopatologic și imunohistochimie pozitivă pentru cromogranina A sau sinaptofizină sau NSE și obligatoriu index de proliferare Ki-67/mitotic (Studiul Clarinet). … 4.–>Prezența elementelor clinice de sindrom carcinoid și unul dintre markerii serici crescuți (cromogranina A +/- serotonina serică +/- 5-HIAA urinar). … 5.<!–>Tumoră neuroendocrină slab diferențiată, TNE G3 (inclusiv NET bronhopulmonar, nerezecabil sau metastazat – NCCN 2017 -), cu condiția să fie însoțită de elemente clinice de sindrom carcinoid și confirmate de un marker seric cu nivel crescut +/- prezența receptorilor de somatostatină SSTR 2 și SSTR 5 în masa tumorală … 6.–>Tumorile neuroendocrine diferențiate, funcționale, cu secreții hormonale specifice (gastrină, insulină, catecolamine, ACTH like, calcitonină, etc) care pe lângă tratamentul specific al acestor tumori (în funcție de hormonul secretat și imunohistochimia specifică) vor necesita și o corecție a unui sindrom clinic carcinoid asociat (cu serotonina serică crescută) sau care au receptori pentru somatostatină demonstrați în masa tumorală. … Criterii de includere în tratamentul cu analogi de somatostatină: unul din următoarele criterii combinate sau unicea.<!–>1+2 sau 1+3 sau 1+6 … b.–>4 … c.<!–>5 … –> … III.<!–>Criterii de urmărire terapeuticăa.–>simptomatologie clinică de sindrom carcinoid/sindrom funcțional … b.<!–>markeri serici: cromogranina A, serotonina, 5-HIAA sau specific … c.–>evaluarea răspunsului tumoral (imagistic) … Prima evaluare se efectuează după 3-6 luni de tratament (a + b), apoi la 6 luni de tratament (a + b + c). Orice mărire a dozei de tratament (în limitele permise de protocol) necesită reevaluare la 3-6 luni (a + b).<!–>Rezultatele evaluării:● ameliorarea/controlarea simptomatologiei clinice–>● scăderea concentrațiilor plasmatice ale markerilor hormonali<!–>● stabilizarea/reducerea volumului tumoral, evaluat imagistic justifică menținerea aceleiași doze. În caz contrar se recomandă creșterea dozei, în limitele prevăzute de protocol.–><!–> … IV.–>Posologie1.<!–>Octreotid (forme cu eliberare prelungită – LAR) 30 mg i. m. la fiecare 4 săptămâni (28 de zile), cu posibilitatea creșterii progresive a dozei până la maxim 60 mg/28 zile (40 mg/28 zile; 50 mg/28 zile; 60 mg/28 zile).● Pentru tratamentul pacienților cu simptome asociate tumorilor neuroendocrine funcționale gastro- entero-pancreactice (RCP Octreotid LAR) doza inițială este 30 mg, i. m. la fiecare 28 zile.–> … 2.<!–>Lanreotid Autogel 120 mg – soluție injectabilă s.c. profund în regiunea gluteală, cu eliberare prelungită, conține acetat de lanreotidă, asigurând injectarea s.c. profund a 120 mg Lanreotid. Doza inițială recomandată este de 120 mg s.c. profund la interval 28 de zile.Ținând cont de variabilitatea sensibilității tumorilor la analogii de somatostatină, este recomandat să se înceapă tratamentul cu injecții test de analogi de somatostatină cu acțiune scurtă (Octreotid 100 pg x 3/zi subcutan), pentru a evalua calitatea răspunsului (simptome legate de tumora carcinoidă, secreții tumorale) și toleranță.–>Doza inițială este de o injecție de Lanreotid autogel s.c. profund la fiecare 28 zile sau Octreotid LAR 30 mg, i. m. odată la 28 de zile. Doza maximă de Octreotid LAR este de 60 mg/28 zile, iar de Lanreotid autogel 120 mg/28 zile.<!–>În lipsa răspunsului la doza maximă cu unul dintre analogii de somatostatin se recomandă reevaluarea pacientului într-o clinică medicală, gastroenterologică, endocrinologică sau oncologică și schimbarea recomandării terapeutice cu celălalt analog de somatostatină (dacă a fost pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile va trece pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile sau invers dacă a fost pe Lanreotid autogel 120 mg/28 zile va trece pe Octreotid LAR 60 mg/28 zile)–>Administrarea se va face în exclusivitate de către personal medical specializat, sub supravegherea medicului de familie sau a medicului prescriptor, conform ghidului de injectare. Medicul curant este obligat să informeze pacientul asupra eficacității, reacțiilor adverse și vizitelor pentru monitorizarea tratamentului.<!–> … … V.–>Monitorizarea tratamentuluiExistă obligativitatea înscrierii pacientului de către acest medic, în Registrul Național de Tumori Endocrine de la Institutul Național de Endocrinologie, abilitat de către Ministerul Sănătății, din momentul în care acesta va deveni funcțional.<!–>Perioadele de timp la care se face monitorizarea de către medicul curant: endocrinolog/oncolog/gastroenterolog:● după trei-șase luni de tratament cu un analog de somatostatină la doza recomandată–>● dacă se menține controlul terapeutic, cel puțin stabil sau beneficiu clinic, cu preparatul și doza recomandată anterior, reevaluarea se face la fiecare 6 luni de tratament<!–>● dacă preparatul și doza recomandată de medicul curant nu sunt eficiente la 3 luni, se poate recomanda creșterea dozei, dar nu peste doza maximă recomandată în protocol, cu reevaluare după alte 3-6 luni.–><!–> … VI.–>Criterii de întrerupere a terapiei● progresia bolii, evidențiată imagistic, pe doza maximă admisă (Octreotid LAR 60 mg/28 zile sau Somatuline autogel 120 mg/28 zile), dar în absența simptomatologiei clinice de sindrom carcinoid<!–>● apariția reacțiilor adverse severe sau a contraindicațiilor–>● lipsa de complianță la tratament și monitorizare<!–>● decesul pacientului–> … VII.<!–>PRESCRIPTORI: medicii endocrinologi și/sau oncologi și/sau gastroenterologi." … –> +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 9 cod (J05AP): HEPATITĂ CRONICĂ ȘI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHC – MEDICAMENTE CU ACȚIUNE ANTIVIRALĂ DIRECTĂ (INTERFERON-FREE)<!–>DCI: SOFOSBUVIR + VELPATASVIR (Epclusa)–>DCI: GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR (Maviret)<!–>I.–>PACIENȚII ADULȚI CU HEPATITĂ CRONICĂ HCV CU FIBROZĂ ABSENTĂ PÂNĂ LA SEVERĂ (FO – F3)1.<!–>Criterii de includerea)–>Pacienți naivi (fără tratamente antivirale anterioare cu peg-interferon în asociere cu Ribavirina) cu hepatită cronică cu fibroză F0, F1, F2, F3 … b)<!–>Pacienți care au fost în tratament antiviral anterior (experimentați) cu peg-interferon + Ribavirină – cu fibroză F0, F1 și F2, F3 … c)–>Pacienți cu coinfecție VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat și monitorizat în centrele regionale HIV/SIDA de către medici specialiști boli infecțioase). … d)<!–>Pacienți cu coinfecție VHB-VHC – Pacienții cu coinfecție VHB confirmată la inițierea tratamentului cu medicamente cu acțiune antivirală directă, – dacă pacientul îndeplinește criteriile de terapie VHB (conform protocol CNAS/MS), se începe concomitent și tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleași criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întrunește criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC … e)–>Pacienții cu hepatocarcinom și infecție cronică VHC fără ciroză hepatică eligibili pentru tratament potențial curativ (rezecție sau ablație) vor fi tratați cu medicamente antivirale directe după finalizarea tratamentului pentru hepatocarcinom. Pacienții cu hepatocarcinom și infecție cronică VHC listați pentru transplant hepatic pot fi tratați antiviral înainte sau după transplantul hepatic cu medicamente pangenotipice … f)<!–>Pacienți cu afecțiuni maligne extrahepatice pot fi tratați, după evaluare imagistică și acordul specialistului oncolog/hematolog. … … 2.–>Evaluarea pre-terapeuticăa)<!–>Evaluarea fibrozei hepatice (în sistemul Metavir) se va efectua prin– Testul de evaluare a fibrozei APRI (AST to Platelet Ratio Index)*) sau … – Testul FIB-4 … – Elastografie hepatică (Fibroscan sau alte determinări) sau … – Fibromax sau … – PBH … *) În cazul în care APRI este peste 0,50 se recomandă evaluarea gradului de fibroză și prin una din celelalte metode–>*) În cazul în care FIB-4 este peste 1,30 se recomandă evaluarea gradului de fibroză și prin una din celelalte metode<!–>Gradul de fibroză hepatică se determină doar dacă medicul curant apreciază că este necesar pentru includerea corectă a pacientului în tratament și alegerea schemei terapeutice și a duratei optime a acesteia.–>Vor fi luate în considerare și determinările anterioare sau curente care arată absența fibrozei (F0) sau existența fibrozei F1 sau F2 sau F3 (PBH sau Fibroscan sau alte metode de elastografie hepatică sau Fibromax) dar nu mai vechi de 2 ani.<!–> … b)–>Determinarea cantitativă a ARN-VHC (ARN VHC peste limita de detecție>15UI/ml). Tratamentul este indicat indiferent de valoarea ARN VHC. (se ia în considerare și o determinare anterioară (maxim 12 luni) … c)<!–>anticorpi anti HCV pozitivi. Poate fi luată în considerare și o determinare anterioară. … d)–>Transaminazele serice (ALT, AST) … e)<!–>Hemograma … f)–>Creatinina serică (la pacienții cu insuficiență renală cronică este necesară și rata de filtrare glomerulară); … g)<!–>Evaluarea și înregistrarea corectă și completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicațiilor sau interacțiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor) … h)–>ecografie abdominală … … 3.<!–>Criterii de excludere/contraindicațiia)–>Comorbiditățile extra-hepatice severe care implică o durată de viață limitată … b)<!–>Contraindicațiile medicamentoase specifice pentru opțiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Epclusa, Maviret … … 4.–>Tratament cu una dintre următoarele opțiuni-posologie:1.<!–>Epclusa: 1 cp/pe zi cu sau fără alimente sau … 2.–>Maviret: 3 cp/odată pe zi cu alimente … … 5.<!–>Durata tratamentului (săptămâni):Pacienții naivi și experimentați● EPCLUSA – 12 săptămâni–>● MAVIRET – 8 săptămâni<!–>* La pacienții experimentați cu genotip 3 identificat tratamentul cu MAVIRET se efectuează 16 săptămâni–><!–> … 6.–>Monitorizarea tratamentului +
În timpul tratamentului<!–>Pacienții cu infecție ocultă VHB (Ag HBs negativ, Ac anti HBc pozitiv, Ac anti HBs negativ) vor fi monitorizați lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acțiune antivirală directă: ALT, AST (lunar).–>Dacă pe parcursul monitorizării se constată creșterea transaminazelor, (sau lipsa de normalizare dacă anterior erau crescute) se va repeta Ag HBs și DNA VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare. +
La terminarea tratamentului: Transaminazele serice, Hemograma +
La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului<!–>Viremia cantitativă (RVS-12) : ARN VHC–> … 7.<!–>Criterii de evaluare a rezultatului terapieia)–>Răspuns virusologic susținut (RVS-12):– ARN-VHC nedetectabil sau sub limita de cuantificare a laboratorului la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului … … b)<!–>Eșec terapeutic:ARN-VHC detectabil, peste limita de cuantificare a laboratoruluI la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.–> … … 8.<!–>PrescriptoriMedicii în specialitatea gastroenterologie și medicii în specialitatea boli infecțioase, aflați în relații contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeș, București, Bacău, Bihor, Bistrița Năsăud, Brașov, Cluj, Constanța, Dolj, Galați, Iași, Mureș, Satu-Mare, Sibiu, Timiș, Suceava, Vaslui, Vâlcea, și CAS AOPSNAJ–> … … II.<!–>PACIENȚII ADULȚI CU HEPATITĂ CRONICĂ HCV CU CIROZĂ COMPENSATĂ – scor Child – Pugh A1.–>Criterii de includerea)<!–>Pacienți naivi (fără tratamente antivirale anterioare pe bază de peg-interferon) cu fibroză F4 (ciroză compensată Child – Pugh A). … b)–>Pacienți experimentați (tratamente antivirale anterioare cu peg-interferon +Ribavirină) cu F4 (ciroză compensată Child – Pugh A).Pacienții cu coinfecție VHC-HIV (tratamentul va fi recomandat și monitorizat în centrele regionale HIV/SIDA de către medici specialiști boli infecțioase, cei care monitorizează și terapia antiretrovirală a pacienților cu infecție HIV).<!–> … c)–>Pacienții cu coinfecție VHC-VHBPacienții cu coinfecție VHB confirmată la inițierea tratamentului cu medicamente cu acțiune antivirală directă, – dacă pacientul îndeplinește criteriile de terapie VHB (conform protocol CNAS/MS), se începe concomitent și tratamentul cu analogi nucleotidici/nucleozidici pentru VHB utilizându-se aceleași criterii de monitorizare, iar dacă are AgHBs pozitiv dar nu întrunește criteriile standard de tratament VHB, trebuie tratat cu analogi nucleozidici/nucleotidici în dozele standard pentru VHB pe parcursul terapiei anti VHC plus încă 12 săptămâni după finalizarea terapiei VHC.<!–> … d)–>Pacienții cu hepatocarcinom și infecție cronică VHC cu ciroză hepatică compensată eligibili pentru tratament potențial curativ (rezecție sau ablație) vor fi tratați cu medicamente antivirale directe după finalizarea tratamentului pentru hepatocarcinom. Pacienții cu hepatocarcinom și infecție cronică VHC listați pentru transplant hepatic pot fi tratați antiviral înainte sau după transplantul hepatic cu medicamente pangenotipice, conform RCP produs. … e)<!–>Pacienții cu afecțiuni maligne extrahepatice pot fi tratați, după evaluare imagistică și acordul specialistului oncolog/hematolog. … … 2.–>Evaluarea pre-terapeuticăa)<!–>Evaluarea fibrozei hepatice (în sistemul Metavir) se va efectua prin:– Testul de evaluare a fibrozei APRI (AST to Platelet Ratio Index)*) sau … – Testul FIB-4 … – Elastografie hepatică (Fibroscan sau alte determinări) sau … – Fibromax sau … – PBH … *) În cazul în care APRI este peste 0,50 se recomandă evaluarea gradului de fibroză și prin una din celelalte metode–>*) În cazul în care FIB-4 este în intervalul 1,30-3,25 se recomandă evaluarea gradului de fibroză și prin una din celelalte metode<!–>Gradul de fibroză hepatică se determină doar dacă medicul curant apreciază că este necesar pentru includerea corectă a pacientului în tratament și alegerea schemei terapeutice și a duratei optime a acesteia.–>Vor fi luate în considerare și determinările anterioare sau curente care arată existența fibrozei F4 (PBH sau Fibroscan sau alte metode de elastografie hepatică sau Fibromax) dar nu mai vechi de 2 ani. Atunci când ciroza este evidentă (clinic,imagistic) sau sunt prezente semnele hipertensiunii portale (varice esofagiene) – evaluarea gradului fibrozei nu mai este necesară.<!–> … b)–>ARN-VHC (peste limita de detecție >15UI/ml) – indiferent de valoare. (se ia în considerare și o determinare anterioară (maxim 12 luni) … c)<!–>anticorpi anti HCV pozitivi. Poate fi luată în considerare și o determinare anterioară. … d)–>Transaminazele serice (ALT, AST) – indiferent de valoare … e)<!–>Hemograma … f)–>Albumina serică … g)<!–>Bilirubina … h)–>TP (INR) … i)<!–>Alfa-fetoproteina; în cazul în care nivelul seric al AFP depășește 50 ng/ml, se recomandă examen CT sau IRM abdomen cu substanță de contrast i.v. pentru excluderea hepatocarcinomului … j)–>Creatinina serică (la pacienții cu insuficiență renală cronică este necesară și rata de filtrare glomerulară); … k)<!–>Ecografia abdominală (suspiciunea de HCC impune CT și/sau RMN cu substanță de contrast) … l)–>Endoscopia digestivă superioară (varice esofagiene, risc de sângerare, gastropatie portal-hipertensivă) … m)<!–>Bolile asociate (pulmonare, cardiace, renale etc) impun consultarea și evaluarea contraindicațiilor din punct de vedere al specialității respective pentru introducerea tratamentului antiviral. … n)–>Evaluarea și înregistrarea corectă și completă a medicamentelor utilizate de pacient în vederea evitării contraindicațiilor sau interacțiunilor medicamentoase (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor sau http//www.hepdruginteractions.org). … o)<!–>Genotiparea (opțională) – poate fi efectuată la recomandarea medicului prescriptor, în funcție de încadrarea pacientului într-o grupa de risc de a prezenta alt genotip decât 1 B și în funcție de schema terapeutică ce urmează a fi recomandată. … … 3.–>Criterii de excludere/contraindicațiia)<!–>Cirozele decompensate (ascită, icter, hemoragie digestivă, encefalopatie hepatică, peritonită bacteriană spontană, sindrom hepato-renal) actual sau în antecedente, scorul Child-Pugh> 6 puncte … b)–>Comorbiditățile extra-hepatice care implică o durată de viață limitată … c)<!–>Contraindicațiile medicamentoase specifice pentru opțiunea terapeutică aleasă: vezi Rezumatul Caracteristicilor Produselor Epclusa, Maviret … … 4.–>Tratament cu una dintre următoarele opțiuni-posologie:1.<!–>Epclusa: 1cp/zi cu sau fără alimente … sau–>2.<!–>Maviret: 3 cp/odată pe zi cu alimente … … 5.–>Durata tratamentului (săptămâni):a)<!–>Pacienții naivi● EPCLUSA – 12 săptămâni–>● MAVIRET – 8 săptămâni<!–>* Pentru EPCLUSA trebuie luată în considerare adăugarea Ribavirinei la pacienții cu genotip 3 identificat. La utilizarea în asociere cu ribavirină, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentul prescris.–> … b)<!–>Pacienții experimentați:● EPCLUSA – 12 săptămâni–>● MAVIRET – 12 săptămâni<!–>* Pacienții experimentați cu genotip 3 identificat trebuie tratați cu MAVIRET 16 săptămâni–>* Pentru EPCLUSA trebuie luată în considerare adăugarea Ribavirinei la pacienții cu genotip 3 identificat. La utilizarea în asociere cu ribavirină, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentul prescris<!–> … … 6.–>Monitorizarea tratamentului +
În timpul tratamentului<!–>Pacienții cu infecție ocultă VHB (Ag HBs negativ, Ac anti HBc pozitiv, Ac anti HBs negativ) vor fi monitorizați lunar pe parcursul tratamentului cu medicamente cu acțiune antivirală directă: ALT, AST lunar. Dacă pe parcursul monitorizării se constată creșterea transaminazelor (sau lipsa de normalizare dacă anterior erau crescute), se va repeta Ag HBs și DNA VHB. Dacă una dintre ele este pozitivă (indiferent de nivel) se începe tratamentul pentru VHB conform recomandărilor anterioare.–>La sfârșitul tratamentului (săptămâna 12) evaluare biochimică: ALT, AST și analizele pe baza căruia se calculează scorul Child (F4). +
La 12 săptămâni de la terminarea tratamentului:<!–>Viremia cantitativă (RVS-12): ARN VHC–>Notă: Pacienții cu ciroză compensată (F4) vor fi evaluați ulterior la fiecare 6 luni biochimic și ecografic, conform recomandărilor ghidurilor de specialitate (riscul de decompensare, de HDS și HCC deși mai redus, se menține)<!–> … 7.–>Criterii de evaluare a rezultatului tratamentuluia)<!–>Răspuns viral susținut (RVS-12):– ARN-VHC nedetectabil sau sub limita de cuantificare a laboratorului la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului … … b)–>Eșec terapeutic:ARN-VHC detectabil, peste limita de cuantificare a laboratorului, la 12 săptămâni de la terminarea tratamentului.<!–> … … 8.–>PrescriptoriMedicii în specialitatea gastroenterologie și medicii în specialitatea boli infecțioase, aflați în relații contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeș, București, Bacău, Bihor, Bistrița Năsăud, Brașov, Cluj, Constanța, Dolj, Galați, Iași, Mureș, Satu-Mare, Sibiu, Timiș, Suceava, Vaslui, Vâlcea, și CAS AOPSNAJ<!–> … … III.–>CATEGORII SPECIALE DE PACIENȚI ADULȚI INFECTAȚI CU VIRUSUL HEPATITIC CA.<!–>Pacienți cu ciroză hepatică decompensată (clasa Child B sau C) și pacienți cu ciroză hepatică compensată cu episoade de decompensare în antecedente● Epclusa 1cp/zi,+RIBAVIRINA* 1000 mg/zi pentru greutate <75 kg, respectiv 1200 mg zi pentru greutate ≥ 75 12 săptămâni–>* La pacienții cu scor Child C se administrează inițial RIBAVIRINĂ 600 mg/zi și se crește progresiv în acord cu toleranța pacientului, conform RCP produs.<!–>** la pacienții cu contraindicație sau intoleranță la ribavirina tratamentul cu EPCLUSA 1 cp/zi se efectuează 24 săptămâni–>** la pacienții cu contraindicație sau intoleranță la ribavirina tratamentul cu EPCLUSA 1 cp/zi se efectuează 24 săptămâni<!–>Notă. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical și medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 și 8 de la cap II.–> … B.<!–>Pacienți cu infecție cronică VHC și afectare renală severă (eGFR<30 ml min 1.73 mp) și cei hemodializațiB.1.–>Pacienți cu hepatită cronică VHC fibroză F0-F3 sau ciroză compensată și afectare renală severă (eGFR<30 ml min 1.73 m2) și cei hemodializați● Maviret fără ajustarea dozei și posologiei prevăzută la cap I pct. 4 și 5 și cap II pct. 4 și 5<!–>● Epclusa fără ajustarea dozei și posologiei prevăzută la cap I pct. 4 și 5 și cap II pct. 4 și 5, doar în situația în care nu sunt disponibile alte opțiuni de tratament relevante–> … B.2.<!–>Pacienți cu ciroză hepatică decompensată (clasa Child Pugh B sau C) și afectare renală severă (eGFR<30 ml min 1.73 m2) și cei hemodializați● Epclusa fără ajustarea dozei și posologiei prevăzută la cap I pct. 4 și 5 și cap II pct. 4 și 5,–> … Nota. La pacienții cu afectare renală severă (inclusiv hemodializa) care necesită administrare de Ribavirina, se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informațiile privind ajustarea dozei.<!–>Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical și medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 și 8 de la cap I sau cap II, după caz, cu precizarea faptului că, inițierea și monitorizarea tratamentului include efectuarea lunară a clearance-ului la creatinină, indiferent de regimul terapeutic, și după caz, medicul prescriptor poate recurge la consultul nefrologic dacă situația o impune, având în vedere contraindicațiile și interacțiunile medicamentoase potențiale.–> … C.<!–>Pacienți cu transplant hepatic● Epclusa:– 1 cp/zi, 12 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată – scor Child – Pugh A). Se poate lua în considerare adăugarea Ribavirinei la pacienții cu genotip 3. … – 1cp/zi,+RIBAVIRINA (se va consulta RCP-ul pentru Ribavirina pentru informațiile privind doza), 12 săptămâni (ciroză hepatică decompensată – clasa Child B sau C). … –>● Maviret – 3 cp/zi, 12 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată – scor Child – Pugh A). Trebuie luată în considerare o durată a tratamentului de 16 săptămâni la pacienții experimentați, cu genotip 3<!–>Notă. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical și medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 și 8 de la cap I sau cap II, după caz cu precizarea faptului că, monitorizarea pacientului se va face de medicul prescriptor împreună cu medicul curant din centrul care se ocupă de monitorizarea post-transplant.–> … D.<!–>Pacienți cu transplant renal● Maviret 3 cp/zi, 12 săptămâni (F0-F3+ ciroză compensată – scor Child – Pugh A). Trebuie luată în considerare o durată a tratamentului de 16 săptămâni la pacienții experimentați cu genotip 3.–>Notă. Evaluarea pre-terapeutică, monitorizarea tratamentului, criteriile de evaluare a rezultatului medical și medicii prescriptori sunt conform pct. 2, 6, 7 și 8 de la cap I sau cap II, după caz cu precizarea faptului că, monitorizarea pacientului se va face de medicul prescriptor împreună cu medicul curant din centrul care se ocupă de monitorizarea post-transplant.<!–> … E.–>Pacienți reinfectați cu VHCReinfecția cu VHC se definește ca reapariția ARN VHC la peste 24 de săptămâni de la obținerea RVS (ARN VHC nedetectabil la 12 săptămâni după terminarea oricărui tip de tratament antiviral cu antivirale directe sau bazat pe Peg-IFN).<!–>Reinfecția este întâlnită la următoarele categorii de persoane cu risc crescut:– utilizatorii de droguri intravenoase, … – pacienții HIV pozitivi, … – persoanele care au contacte sexuale cu parteneri multipli, necunoscuți sau contacte sexuale neprotejate (în special bărbații care au contacte sexuale cu alți bărbați) … – persoane cu expuneri nosocomiale (după transfuzii, intervenții chirurgicale, intervenții dentare sângerânde, hemodializă, proceduri medicale ce implică utilizarea acelor), … – utilizarea aceluiași instrumentar pt diverse proceduri nonmedicale – (ex. piercing, tatuaje, manichiură), … – persoane cu risc profesional (personalul medical, pompieri, polițiști etc.), … – persoane instituționalizate (ex. deținuți) … –>Având în vedere importanța profilaxiei reinfecției, medicii prescriptori vor informa pacienții de la momentul primei terapii antivirale asupra riscului de reinfecție, ca și asupra mijloacelor de prevenire a reinfectării în funcție de categoria de risc la care aceștia se încadrează, pacientul luând la cunoștință prin semnarea consimțământului informat.<!–>Persoanele încadrate în aceste categorii cu reinfecție VHC documentată de medicul curant (ARN VHC detectabil la peste 24 de săptămâni de la obținerea RVS) au indicație de retratament. Retratamentul se va efectua cu medicație pangenotipică conform recomandărilor din protocol (evaluare pre-terapeutică, posologie, durata tratament, monitorizare și criterii de evaluare a rezultatului medical).–> … … IV.<!–>CATEGORII DE PACIENȚI PEDIATRICI – COPII ȘI ADOLESCENȚI CU VÂRSTA CUPRINSĂ ÎNTRE 3 ȘI <18 ani cu infecȚie vhc eligibili1.–>Pentru pacienții pediatrici criteriile de includere, evaluarea pre-terapeutică, criteriile de excludere, contraindicațiile, monitorizarea tratamentului și criteriile de evaluare a rezultatului medical sunt conform pct. 1, 2, 3, 6 și 7 de la cap I … 2.<!–>Contraindicațiile specifice pentru pacienții pediatrici sunt legate de aprobarea tipul de medicație antivirală cu acțiune directă pentru vârsta pediatrică … 3.–>Genotiparea rămâne o decizie a medicului prescriptor și ține cont de factorii de risc asociați infecției VHC. +
Tratament, durata de administrare<!–>1.–>Pacienți cu fibroză F0-F3 naivi și experimentați la tratamentul cu interferon și pacienți cu ciroză hepatică compensată scor Child A naivi la tratamentul cu interferon● COMBINAȚII SOFOSBUVIR+ VELPATASVIR (Epclusa), 12 săptămâni – pentru categoria de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 3 și <18 ani – doze conform tabeluluiEpclusa (Combinația Sofosbuvir+ Velpatasvir ) – doze conform tabelului

*) modalitatea de administrare a dozei va fi decisă de medicul prescriptor<!–>–><!–>● COMBINAȚII GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR (Maviret), 3 cp/zi odată pe zi în timpul mesei – pentru categoria de pacienți adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani, 8 săptămâni pentru oricare genotip cu excepția genotipului 3; pacienții adolescenți vârsta cuprinsă între 12 și < 18 ani fără ciroză compensată experimentați la tratamentul interferon 3, 3 cp zi odată pe în timpul mesei, 16 săptămâni–> … 2.<!–>Pacienți cu ciroză hepatică compensată scor Child A experimentați la tratamentul cu interferon● COMBINAȚII SOFOSBUVIR + VELPATASVIR (Epclusa) 1cp/zi, 12 săptămâni – pentru categoria de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 3 și <18 ani – doze conform tabelului de la pct. 1–>● COMBINAȚII GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR (Maviret), 3 cp/zi odată pe zi în timpul mesei – pentru categoria de pacienți adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani, 12 săptămâni pentru oricare genotip cu excepția genotipului 3; pacienții adolescenți vârsta cuprinsă între și < 18 ani ciroză compensată experimentați la tratamentul interferon 3, 3 cp zi odată pe în timpul mesei, 16 săptămâni<!–> … 3.–>Pacienți infectați VHC posttransplant hepatic,● COMBINAȚII SOFOSBUVIR + VELPATASVIR (Epclusa) 1cp/zi, 12 săptămâni – pentru categoria de pacienți copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 3 și <18 ani – doze conform tabelului de la pct. 1<!–>● COMBINAȚII GLECAPREVIR + PIBRENTASVIR (Maviret), 3 cp/zi odată pe zi în timpul mesei – pentru categoria de pacienți adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și <18 ani, 12 săptămâni la orice genotip cu excepția genotipului 3 și 16 pentru 3–> … Pentru pacienții infectați VHC posttransplant hepatic, monitorizarea pacientului se va face de medicul prescriptor împreună cu medicul curant din centrul care se ocupă de monitorizarea post-transplant. … … +
PRESCRIPTORI<!–>Medicii pediatri cu supraspecializare/competență/atestat în gastroenterologie pediatrică, medicii din specialitatea gastroenterologie pediatrică și medicii din specialitatea boli infecțioase aflați în relații contractuale cu casele de asigurări de sănătate: Arad, Argeș, București, Bacău, Bihor, Bistrița Năsăud, Brașov, Cluj, Constanța, Dolj, Galați, Iași, Mureș, Satu Mare, Sibiu, Timiș, Suceava, Vaslui, Vâlcea și CASAOPSNAJ.–>(la 26-04-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 9 cod (J05AP): HEPATITĂ CRONICĂ ȘI CIROZĂ HEPATICĂ CU VHC – MEDICAMENTE CU ACȚIUNE ANTIVIRALĂ DIRECTĂ (INTERFERON-FREE) a fost modificat de Punctul 13 din Anexa la ORDINUL nr. 2.402 din 24 aprilie 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 391 din 26 aprilie 2024
)
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 10 cod (L002G): SCLEROZA MULTIPLĂ – TRATAMENT IMUNOMODULATOR<!–>I.–>Definirea afecțiunii:Terapia imunomodulatoare a pacienților cu scleroză multiplă trebuie să se desfășoare – așa cum prevăd și recomandările Ghidului European EAN/ECTRIMS 2018, numai în secții de neurologie, respectiv neurologie pediatrica, în care medicii specialiști și primari neurologi, respectiv neurologi pediatri, au competența și experiența necesară pentru diagnosticul, tratamentul, monitorizarea bolii și controlul reacțiilor secundare în această patologie, aflate în unități medicale în care există dotările cu aparatura de investigații necesară realizării acestor activități specifice. Criteriile de acreditare ale acestor secții de neurologie au fost elaborate, și vor fi periodic revizuite și adaptate cerințelor ghidurilor internaționale, de către Comisiile de Neurologie și Neurologie Pediatrica ale Ministerului Sănătății. Se va avea în vedere ca aceste centre medicale să fie repartizate cât mai omogen pe întreg teritoriul țării, și să fie într-un număr suficient de mare pentru a-și desfășura activitatea în condiții optime, iar pacienții cu această afecțiune din orice parte a țării să aibă acces cât mai facil la acestea.<!–>Scleroza multiplă reprezintă cea mai invalidantă boală a adultului tânăr și una dintre cele mai invalidante afecțiuni ale copilului, afectând un număr important de pacienți la vârsta de maximă activitate socio- profesională, dar și copii în perioada de dezvoltare având deci implicații socio- economice semnificative dar și determinând o alterare severă a calității vieții acestor pacienți. Scleroza multiplă este frecvent diagnosticată și la copii, chiar de la vârsta de 2 ani. Singurul tratament modificator al evoluției bolii eficient aprobat în acest moment la pacienții diagnosticați cu scleroză multiplă, pe plan intern și internațional, este cel imunomodulator pentru următoarele categorii de pacienți:– Sindromul clinic izolat (CIS); … – Forma cu recurențe și remisiuni; … – În stadiile inițiale ale formei secundar progresive; … – Pentru recurențele care pot să apară în formele progresive de boală; … – Forma primar progresivă (recent aprobată pe plan internațional). … –>Acest tip de tratament este unul de prevenție secundară a invalidității severe (fizice și mintale) la pacienții cu scleroză multiplă, deoarece pentru această afecțiune nu există în prezent un tratament curativ.<!–>Studiile cost-eficiență au evidențiat în mod clar faptul că dacă tratamentul imunomodulator este introdus cât mai aproape de momentul debutului clinic al sclerozei multiple clinic definite sau de preferat în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp și spațiu ("sindrom clinic izolat" – CIS), cel puțin pentru interferonul beta 1b, interferonul beta 1a – atât pentru forma cu administrare i.m., cât și s.c., pentru glatiramer acetat și pentru teriflunomide, cheltuielile directe dar mai ales cheltuielile indirecte (în primul rând cele legate de tratamentul cu imunomodulatoare modificatoare ale evoluției bolii) sunt semnificativ mai mici decât dacă tratamentul se inițiază în formele mai avansate de boală.–>Studiile și publicațiile privind scleroza multiplă la copii au arătat beneficiul tratamentului imunomodulator la copiii cu scleroză multiplă dacă tratamentul este inițiat precoce, din momentul diagnosticului, indiferent de vârstă, dar și în stadiul de eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp și spațiu ("sindrom clinic izolat" – CIS), pentru interferonul beta 1a (de la 2 ani pentru formele cu administrare subcutanata(https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/rebif) și interferonul beta 1b (de la 12 ani).<!–>–>Inițierea cât mai precoce a tratamentului imunomodulator la copii diagnosticați cu scleroză multiplă reduce rata recăderilor și progresia bolii către acumularea disabilității, permițând dezvoltarea psiho-motorie normală/aproape normală a acestor copii diagnosticați la vârstă mică cu scleroză multiplă, și implicit o calitate bună a vieții.<!–> … II.–>Criteriile de includere a pacienților cu scleroză multiplă în tratamentul imunomodulator– Diagnostic de certitudine de SM (SM formă clinic definită conform criteriilor McDonald revizuite în 2018), forma recurent-remisivă, forma recurent remisivă cu boala activă formă secundar progresivă sau forma primar progresivă (cu imunomodulatoare autorizate la înregistrare pentru fiecare formă de boală); … – Eveniment clinic unic cu modificări IRM de leziuni demielinizante multifocale în sistemul nervos central diseminate în timp și spațiu (sindromul clinic izolat – CIS) cu modificări IRM caracteristice de SM (ceea ce presupune excluderea altor afecțiuni care se pot manifesta asemănător clinic și imagistic); … – Pacienții cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluși în studii clinice aprobate oficial, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluați în programul național de tratament la sfârșitul studiului, pentru continuarea tratamentului bolii. … – Pacienții cu scleroză multiplă sau sindrom clinic izolat care au fost incluși în studii clinice aprobate oficial, la sfârșitul studiului, sau pacienții incluși în alte programe de acces la terapie aprobate oficial sau terapii inițiate în străinătate, cu medicamente imunomodulatoare, vor fi preluați în programul național de tratament pentru continuarea tratamentului bolii. … … III.<!–>Criterii de excludere a pacienților din tratamentul imunomodulator sau contraindicații ale acestuia:● Lipsa criteriilor de certitudine a diagnosticului de SM;–>● Contraindicații determinate de comorbidități asociate:– tulburări psihiatrice, în special depresia medie sau severă*1);*1) În special pentru tratamentul imunomodulator care accentuează depresia, de exemplu interferonul beta (cu variantele beta 1a sau 1b); acești pacienți pot beneficia de tratament cu glatiramer acetat, terifunomida, natalizumab sau alți agenți cu mecanism de acțiune similar.<!–> … – afecțiuni hematologice grave, afecțiuni hepatice grave, neoplazii, insuficiență renală severă, alte afecțiuni cu risc vital sau de agravare, incompatibile cu medicamentele imunomodulatoare indicate, infecție HIV. … –>● Intoleranța la unul dintre medicamentele imunomodulatoare;<!–>● Contraindicații determinate de condiții fiziologice*2);*2) În situații speciale în care se consideră că beneficiul pentru mamă depășește riscul pentru făt sau nou-născut, glatiramerul acetat 20 mg sau alte imunomodulatoare menționate în Ghidul din 2018 al EAN/ECTRIMS ar putea fi administrate pe parcursul sarcinii și alăptării, deoarece în conformitate cu RCP, nu au fost înregistrate date de toxicitate materno-fetală (referințe mai jos).–>– sarcina în evoluție (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform Ghidului EAN/ECTRIMS 2018 și actualizărilor RCP pentru fiecare produs medicamentos – referințe mai jos); … – alăptarea (doar pentru unele imunomodulatoare, nu pentru toate, conform RCP produse). … <!–>● Imobilizare definitivă la pat (EDSS ≥ 8);–>● Lipsa anticorpilor protectivi pentru unii agenți patogeni infecțioși (anticorpi anti-HBs, anti- virus varicelo-zosterian, anti-virus rujeolos, anti-virus urlian, anti-virus rubeolic) în cazul doar al unora dintre imunomodulatoare în mod specific; în această din urmă situație medicamentele respective pot fi folosite după realizarea vaccinărilor specifice. În cazul vaccinării cu un vaccin cu virus viu sau virus viu atenuat, nu se va folosi o terapie cu un imunomodulator care produce limfopenie specifică sau non-specifică, pe durata vaccinării; aceste medicamente pot fi folosite după terminarea vaccinării și stabilizarea efectelor acesteia.<!–>● Pozitivitatea testului la Quantiferon pentru bacilul tuberculos impune consult de pneumo- ftiziologie; în cazul absenței semnelor clinice și radiologice de tuberculoză se va face tratament tuberculostatic timp de 6 luni (conform schemei indicate de către medicul specialist pneumo-ftiziolog), după care se poate iniția tratamentul specific imunomodulator pentru scleroza multiplă.–>● Refuzul pacientului de a accepta sau continua tratamentul;<!–>● Nerespectarea repetată de către pacient a vizitelor obligatorii de monitorizare medicală;–>● Varsta sub 2 ani.<!–>Acest protocol terapeutic pentru România își însușește în integralitatea lor RECOMANDĂRILE GHIDULUI EAN/ECTRIMS 2018 pentru cazurile de sarcină asociată sclerozei multiple:– Trebuie adus la cunoștința femeilor cu potențial gestațional că tratamentele imunomodulatoare pentru scleroza multiplă nu sunt recomandate pentru a fi utilizate în sarcină, cu excepția cazurilor în care beneficiul clinic pentru mamă depășește riscul pentru făt, evaluat de către medicul curant, în conformitate cu recomandările EAN/ECTRIMS și RCP produs. … – Pentru femeile care își planifică o sarcină, dacă există un risc crescut de recidivare a bolii, se recomandă folosirea interferonului-beta sau a glatiramerului acetat până la confirmarea sarcinii. În cazuri foarte specifice de boală activă, se poate lua în considerare continuarea acestor tratamente și în cursul sarcinii. Interferon beta 1a poate fi utilizat în timpul sarcinii și alăptării. Nu se anticipează efecte dăunătoare asupra nou-născuților/sugarilor alăptați. … – Pentru femeile cu activitate crescută persistentă a bolii, recomandarea generală este de a amâna sarcina. Pentru acele femei, care în pofida acestei recomandări, decid totuși să aibă o sarcină sau au o sarcină neplanificată:● se poate lua în considerare tratamentul cu natalizumab pe toată durata sarcinii, după o discuție completă privind potențialele implicații ale acestei decizii;–>● tratamentul cu alemtuzumab poate fi o opțiune de alternativă terapeutică pentru sarcinile planificate în cazurile foarte active, dar cu obligativitatea de a avea un interval de minimum 4 luni de la ultima perfuzie cu alemtuzumab până la data concepției.<!–> … –> … IV.<!–>Scheme terapeutice în tratamentul imunomodulatorMedicul curant poate alege de regulă (fiind și excepții detaliate mai jos) ca primă soluție terapeutică, în funcție de forma clinică de SM și complianța pacientului, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Peginterferon beta 1a, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alți glatiramoizi, aceste medicamente nefiind însă interșanjabile deși au același DCI, fiind medicamente complexe non-biologice care nu corespund criteriilor EMA și FDA pentru definiția genericelor), Teriflunomide, Dimethyl Fumarate sau în situații particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice și IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos), Natalizumab, Alemtuzumab, Fingolimod, Ocrelizumab, Siponimod, Ofatumumab sau Ozanimod–>Pentru varsta pediatrică, medicul curant neurolog pediatru, poate utiliza de regulă (fiind și excepții detaliate mai jos) ca primă soluție terapeutică, în funcție de forma clinică de boală și stadiul evolutiv și în funcție de stadiul de activitate al bolii, următoarele medicamente de primă alegere: Interferon beta 1a cu administrare I.M., Interferon beta 1a cu administrare S.C. (cele două forme de Interferon 1a, sunt considerate două DCI diferite datorită caracteristicilor lor diferite farmacokinetice), Interferon beta 1b, Glatiramer acetat (sub formă de Copaxone sau alti glatiramoizi).<!–>În situații particulare (forme de boală active conform criteriilor clinice și IRM din RCP pentru fiecare produs medicamentos) se poate utiliza și la copii Natalizumab, Teriflunomidum, Peginterferon beta 1a.–>Tratamentul inițiat este continuat atâta vreme cât pacientul răspunde la terapie și nu dezvoltă reacții adverse sau eșec terapeutic care să impună oprirea/schimbarea terapiei.<!–>Evaluarea răspunsului la tratament se face prin:– examen clinic o dată la 6 luni (sau ori de câte ori evoluția clinică o impune) … – evaluarea scorului EDSS anual (sau ori de câte ori evoluția clinică o impune) … – evidența anuală a numărului de recăderi clinice … – examen IRM cerebral anual (cel puțin în primii 2 ani de tratament, apoi ori de câte ori există argumente medicale care să justifice medicația) … –>Medicul curant este singurul care poate evalua corect gradul de răspuns la terapie și poate recomanda continuarea, schimbarea sau întreruperea tratamentului administrat.<!–>La pacienții tratați, cu evoluție favorabilă stabilă și fără reacții adverse, nu este recomandată oprirea tratamentului, aceasta putând precipita reactivarea bolii.–> … V.<!–>Întreruperea temporară a tratamentului– În condițiile unei sarcini programate, poate necesita ca regulă generală (de la care există și excepții – referințe mai jos), întreruperea tratamentului cu respectarea unor intervale de timp corespunzătoare farmacokineticii fiecărei molecule. … – Pe lângă întreruperea tratamentului, la pacienții cu Teriflunomide este necesară aplicarea unei proceduri de eliminare accelerată folosind colestiramină sau cărbune activ, cel puțin cu două luni înainte de concepție. … – În cazul unei sarcini neplanificate, procedura trebuie inițiată imediat. … – Eșecul tratamentului imunomodulator are următoarele semne: … – Pacientul are aceeași frecvență a recăderilor ca și înainte de inițierea terapiei actuale; … – Persistența activității bolii evidențiată prin criterii de imagistică IRM; … – Agravarea dizabilității produse de boală sau a activității bolii (din punct de vedere clinic și/sau imagistic – IRM), sub tratament; … – Agravarea treptată a dizabilității fără apariția unui nou puseu, sau a unor semne imagistice (IRM) de activitate a bolii; … – Progresia continuă a dizabilității timp de un an, în absența puseelor și semnelor IRM care nu răspund la medicația imunomodulatoare; … – Reacții adverse severe. … În caz de eșec al tratamentului imunomodulator, se iau în considerare:– Întreruperea tratamentului imunomodulator; … – Schimbarea medicamentului imunomodulator. … –>Schimbarea tratamentului cu un medicament mai activ precum natalizumab în următoarele situații:– sub tratament pacientul face cel puțin 1 recădere clinică iar examenul IRM cerebral și spinal evidențiază cel puțin 9 leziuni noi pe imaginile T2 sau cel puțin 1 leziune hipercaptantă pe parcursul unui an; … – boala are o progresie continuă sub tratamentul inițial. … <!–>Schimbarea cu un medicament mai activ precum alemtuzumab în următoarele condiții:– pacienții care nu au răspuns adecvat la cel puțin o terapie modificatoare de boală (TMB), prezentând cel puțin un puseu în anul precedent în timpul tratamentului (cel puțin un puseu sub medicație la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală) și cel puțin nouă (9) leziuni T2-hiperintense sau cel puțin o leziune hipercaptantă de contrast pozitivă la examenul IRM comparativ cu cea anterioară recentă. … –>Asocierea altor medicamente simptomatice<!–>Asocierea corticoterapiei de scurtă durată–>Administrarea unui medicament imunosupresor<!–> … VI.–>PrescriptoriMedicii din specialitatea neurologie din centrele nominalizate pentru derularea programului național al bolilor neurologice – scleroza multiplă.<!–>Medicii din specialitatea neurologie pediatrică din centrele nominalizate pentru derularea programului național al bolilor neurologice – scleroza multiplă–>CLASE DE MEDICAMENTEINTERFERON BETA 1b (medicamentele biologice corespunzătoare comercializate aprobate în România pentru acest DCI sunt identice ca indicații, doze și mod de administrare).Indicații la inițierea terapiei:Formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0 – 5,5; Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaționale McDonald revizuite în 2018);<!–>Formele de scleroză multiplă secundar progresivă cu scor EDSS de până la 6.5.–><!–>Doze și mod de administrare:Flacoane de 1 ml a 250 micrograme (8 milioane UI/doză), 1 dată la 2 zile, subcutanat.–>La copii cu Scleroza Multipla, începând cu varsta de 12 ani se administrează flacoane de 250 micrograme, astfel: se va începe cu 1/4 flacon, primele 3 administrări, apoi 1/2 flacon, următoarele 3 administrări, 3/4 flacon următoarele 3 administrări, apoi 1 flacon sc la fiecare 2 zile.<!–>–><!–>INTERFERON BETA 1a cu administrare intramuscularăIndicații la inițierea terapiei:Formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0 – 5,5; Sindromul clinic izolat (cu diagnostic de scleroză multiplă confirmat conform criteriilor internaționale McDonald revizuite în 2018);–>Aceasta forma se poate administra la copii cu Scleroza Multipla de la varsta de 12 ani<!–>–>Doze și mod de administrare:30 micrograme/doză, 1 dată pe săptămână, intramuscular<!–>La copii, stabilirea treptată a dozelor folosind seringa preumplută poate fi realizată prin inițierea tratamentului cu creșteri ale dozei cu 1/4 pe săptămână, ajungând la doza completă (30 micrograme/săptămână) la a patra săptămână.–>Observație: prezintă uneori avantajul unei mai bune complianțe datorită frecvenței mai rare de administrare, ceea ce recomandă această intervenție în special pentru formele de debut ale bolii, la pacienții foarte tineri.<!–>–><!–>INTERFERON BETA 1a cu administrare subcutanatăIndicații la inițierea terapiei:Formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0 – 5,5; Sindromul clinic izolat după primul puseu clinic de boală;–>Recăderile suprapuse uneia dintre formele cu evoluție progresivă.<!–>Această formă se poate administra la copii cu Scleroza Multipla, peste 2 ani, conform RCP https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2024/20240319162242/anx 162242 ro.pdf–><!–>Doze și mod de administrare:44 micrograme/doză, de 3 ori pe săptămână, subcutanat.–>La pacienții cu varsta între 12 și 18 ani, se se va administra: sapt 1-2 – 8.8 micrograme/adm, de 3 ori/saptamana; sapt 3-4 – 22 micrograme/adm, de 3 ori/saptamana; în continuare – 44 micrograme/adm, de 3 ori/saptamana.<!–>La pacienții cu varsta intre 2 și 11 ani (sub 12 ani), se recomanda folosirea formei de prezentare cartușe, deoarece cu ajutorul dispozitivului special de injectare se poate seta doza administrata, pentru aceasta varsta ajungându-se până la doza de 22 micrograme/administrare. Se va administra astfel: sapt 1-2-8 micrograme/administrare, de 3 ori/saptamana; sapt 3-4 – 11 micrograme/administrare, de 3 ori/saptamana; în continuare – 22 micrograme/administrare, de 3 ori/saptamana.–><!–>–>GLATIRAMER ACETATIndicații la inițierea terapiei:Formele de scleroză multiplă cu recăderi și remisiuni cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0 – 5,5; Sindromul clinic izolat.<!–>Acest medicament se poate administra la copii cu Scleroza Multipla, începând cu varsta de 12 ani (https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_12772_29.11.19.pdf)–><!–>Doze și mod de administrare (cu aceleași indicații indiferent de medicamentul utilizat, în funcție de preferință și toleranța pacientului):– 20 mg/doză, o dată pe zi, subcutanat; … – 40 mg/doză, cu administrare s.c. 3 doze/săptămână. … Ambele doze sunt utile, deoarece doza de 20 mg datorită prezintă efecte adverse mai reduse, în timp de doza de 40 mg este preferată datorită modului mai rar de administrare.–>La copiii cu varsta peste 12 ani dozele sunt la fel cu cele de la adult (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/)<!–>–>Observații:Glatiramer acetat (GA) poate fi utilizat și pentru pacienții care sunt sub tratament cu interferon-beta la care eficacitatea acestuia începe să scadă din motive biologice și medicale.<!–>Se poate recomanda acest medicament preferențial pentru pacienții la care există semne clinice și imagistice de pierdere axonală și atrofie cerebrală secundară, deoarece unele studii arată posibile efecte neuroprotectoare.–>Un medicament cu DCI glatiramer acetat, nu poate fi înlocuit automat (interschimbabil) cu un alt medicament cu același DCI (respectiv tot glatiramer acetat), deoarece aceste medicamente nu sunt generice între ele, fiind structural medicamente complexe non-biologice, care conform criteriilor EMA și FDA de definire a genericelor nu se pot încadra în această categorie, iar echivalarea lor terapeutică se face după o metodologie diferită de cea legală pentru generice.<!–>–><!–>PEGINTERFERON BETA 1-aIndicații la inițierea terapiei:Peginterferon – beta – 1a este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă formă recurent- remisivă.–>Peginterferon beta 1a, – de folosit ca linia a 2-a de tratament, la pacienții pediatrici, începând cu varsta de 10 ani, daca nu au răspuns la tratament cu Interferon, GA, Natalizumab, după o analiza atentă beneficiu-risc. Administrarea la copii se va face NUMAI în Centrele de Expertiza de Boli Rare de Neurologie Pediatrica<!–>–>Doze și mod de administrare:Peginterferon beta 1a se administrează subcutanat. Doza recomandată este de 125 micrograme o dată la 14 zile. Pentru a limita reacțiile adverse se recomandă titrarea dozei administrate, astfel:În Ziua 1 (Ziua în care se administrează pentru prima dată medicamentul) se va administra o doză de 63 de micrograme.<!–>La distanță de 14 zile (Ziua 15) se va administra o doză de 94 de micrograme.–>La distanță de alte 14 zile (Ziua 29) se va administra o doză de 125 de micrograme.<!–>Ulterior se va administra Peginterferon – beta – 1a 125 micrograme/sc o dată la 14 zile.–><!–>Pentru a facilita titrarea dozei poate fi utilizat Pachetul de inițiere a tratamentului cu Peginterferon – beta – 1a ce conține 1 pen preumplut cu Peginterferon – beta – 1a 63 micrograme și 1 pen preumplut cu Peginterferon – beta – 1a 94 micrograme.–><!–>Contraindicații și precauții:Peginterferon – beta – 1a este contraindicat pacienților cu hipersensibilitate cunoscută la Interferon beta sau la oricare dintre excipienții asociați.–>Siguranța și eficiența Peginterferon – beta – 1a la populația cu vârste 65 de ani nu este cunoscută. Nu este necesară ajustarea dozei de Peginterferon – beta – 1a la pacienții cu insuficiență renală. Siguranța administrării acestui medicament la pacienții cu insuficiență hepatică nu este cunoscută. Peginterferon – beta – 1a este inclus în categoria C de risc pentru administrarea pe parcursul sarcinii.<!–>–>Măsuri necesare pentru limitarea efectelor adverseCele mai frecvente reacții adverse ale Peginterferon – beta – 1a sunt reacțiile cutanate la locul injectării și sindromul pseudo-gripal tranzitoriu manifestat prin febră, frison, mialgii, artralgii și cefalee ce survin la câteva ore după administrare*.* adaptat după: Kolb-Maurer et al. "An update on Peginterferon beta-1a Management în Multiple Sclerosis: results from an interdisciplinary Board of German and Austrian Neurologists and Dermatologists"- BMC Neurology – 2019, 19:130 și RCP Peginterferon – beta – 1a)<!–>–>Pentru a diminua riscul de apariție a reacțiilor cutanate la locul injectării, se recomandă:Instruirea atentă a pacienților cu privire la tehnica de administrare a Peginterferon – beta – 1a<!–>Încălzirea soluției de Peginterferon – beta – 1a la temperatura ambientală înainte de administrare–>Injectarea subcutanată în regiuni tegumentare diferite la fiecare administrare<!–>–><!–>În cazul apariției eritemului la locul de injectare, se recomandă:Aplicarea de comprese reci cu ceai negru (efect antiinflamator local)–>Aplicarea de creme ce conțin Polidocanol 5% (efect de reducere a pruritului și eritemului)<!–>În cazul apariției eczemelor severe sau a leziunilor îndurate pot fi administrare preparate topice cu corticosteroizi–><!–>În ceea ce privește sindromul pseudo-gripal, se recomandă:Informarea pacienților cu privire la posibilitatea apariției acestor manifestări clinice și la medicamentele ce pot fi administrate pentru a reduce impactul și severitatea acestor simptome.–>Titrarea dozei la inițierea tratamentului de Peginterferon – beta – 1a conform recomandărilor de mai sus are de cele mai multe ori ca rezultat reducerea riscului de apariție a acestor simptome.<!–>Administrarea profilactică sau concomitentă a medicamentelor cu efecte antiinflamatorii, analgezice și antipiretice (Ex: Acetaminofen, Ibuprofen, Naproxen) poate preveni apariția sau ameliora simptomele sindromului pseudo-gripal.–><!–>Explorări paraclinice necesare înainte de inițierea tratamentuluiAnalize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină, markeri de inflamație, TSH, test de sarcină (pentru pacienții de sex feminin)–>Explorare imagistică prin rezonanță magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obișnuite pentru diagnosticul sclerozei multiple<!–>–>Explorări paraclinice necesare pentru monitorizarea paciențilorAnalize de sânge: Hemoleucogramă, AST, ALT, GamaGT, Bilirubină, Creatinină – la o lună de la inițierea tratamentului cu Peginterferon – beta – 1a, ulterior o dată/3 luni pe parcursul primului an de tratament, ulterior o dată/6 – 12 luni în funcție de particularitățile individuale ale pacientului.<!–>TSH – periodic–>Explorare imagistică prin rezonanță magnetică (cerebrală/spinală): conform procedurilor obișnuite pentru managementul pacienților cu scleroză multiplă<!–>–><!–>TERIFLUNOMIDUMIndicații la inițierea terapiei:Scleroză multiplă recurent-remisivă cu scor EDSS la inițierea tratamentului între 0 – 5,5 și la pacienții cu un singur eveniment clinic (CIS) la un pacient cu leziuni demielinizate diseminate în spațiu și timp evidențiate prin IRM cerebral și spinal; se poate folosi ca linia a 2-a de tratament, la pacienții pediatrici, daca nu au răspuns la tratament cu Interferon, GA, Natalizumab, după o analiza atentă beneficiu-risc–><!–>Doză și mod de administrare:14 mg/doză, o dată pe zi, oral.–>La copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste), doza recomandată depinde de greutatea corporală (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/aubagio-epar-product-information_ro.pdf)<!–>Copii și adolescenți cu greutatea >40 kg: 14 mg o dată pe zi.–>Copii și adolescenți cu greutatea ≤40 kg: 7 mg o dată pe zi.<!–>Copiii și adolescenții care ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie trecuți la doza de 14 mg o dată pe zi.–>Comprimatele filmate pot fi administrate împreună cu sau fără alimente.<!–>–>Observații:Nu este necesară o perioadă de așteptare atunci când se inițiază tratamentul cu teriflunomidum după administrarea de interferon beta sau acetat de glatiramer sau atunci când se începe tratamentul cu interferon beta sau cu acetat de glatiramer după cel cu teriflunomidum;<!–>Se recomandă precauție atunci când se efectuează schimbarea de la tratamentul cu natalizumab la tratamentul cu teriflunomidum datorită timpului de înjumătățire plasmatică prelungit al natalizumabului.–><!–>Înainte de începerea tratamentului cu teriflunomidum trebuie evaluate următoarele:Tensiunea arterială, alanin-aminotransferaza (ALT), glutamic-piruvat-transferaza (GPT) serice, hemoleucograma completă, inclusiv numărătoarea diferențiată a leucocitelor și a numărului de trombocite.–><!–>În timpul tratamentului cu teriflunomidă trebuie monitorizate următoarele:Tensiunea arterială, ALT, GPT; hemoleucograma completă trebuie efectuată pe baza semnelor și simptomelor (ex. de infecții) din timpul tratamentului.–><!–>Pentru procedura de eliminare accelerate (se folosește în cazul femeilor tratate cu teriflunomidă care intenționează să rămână gravide):– Se administrează colestiramină – 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile, sau se poate utiliza colestiramină 4 g de 3 ori pe zi, în cazul în care colestiramina în doza de 8 g nu este bine tolerată; … – Alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat – 50 g la fiecare 12 ore, timp de 11 zile; … – Se vor verifica concentrațiile plasmatice prin două determinări repetate, la interval de 14 zile, și se va respecta un interval de minim 1,5 luni între prima concentrație plasmatică mai mică de 0,02 mg/l și momentul unei concepții planificate. … –><!–>NATALIZUMABIndicația terapeuticăNatalizumabum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii la adulții cu scleroză multiplă recidivantă remitentă (SMRR), foarte activă, pentru următoarele grupuri de pacienți:–>Pacienții cu boală extrem de activă, în ciuda unei cure complete și adecvate de tratament cu cel puțin o terapie modificatoare a bolii (TMB) (pentru excepții și informații privind perioadele de eliminare, sau Pacienții cu SMRR severă, cu evoluție rapidă definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an și cu 1 sau mai multe leziuni evidențiate cu gadoliniu la imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) craniană sau o creștere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recentă.<!–>–>Criterii de includere:Indicații la inițierea terapiei:Medicament pentru cazurile foarte active de SM cu recăderi și remisiuni la care unul dintre medicamentele de prima alegere (interferon-beta, glatiramer acetat sau teriflunomidum) nu a putut controla satisfăcător activitatea bolii, raportat la dinamica bolii (cel puțin 2 sau mai multe pusee care produc invaliditate într-un an și cu una sau mai multe leziuni hipercaptante de contrast la IRM craniană sau cel puțin 9 leziuni noi pe imaginile T2 cu o IRM craniană recentă) și nu la scorul EDSS.<!–>Poate fi folosit ca tratament imunomodulator de prima alegere în formele recurent remisive cu evoluție rapidă (definită prin 2 sau mai multe recidive care produc invaliditate într-un an și cu 1 sau mai multe leziuni captante de contrast evidențiate la IRM craniană, sau o creștere semnificativă a încărcării leziunilor T2 comparativ cu o IRM anterioară recent).–>Copii cu Scleroza Multipla, ca medicație de linia II-a, în cazuri speciale, selectate, care nu au răspuns la formele de interferon, foarte rar ca linia I de medicație (doar atunci când forma de boala este foarte activa de la debut, stadiu stabilit din punct de vedere clinic și imagistic).<!–>–><!–>Doze și mod de administrare:300 mg/doză, o administrare la 4 săptămâni în perfuzie i.v. cu durată de 1 oră.–>300 mg/doza, o administrare la 6 săptămâni în perfuzie i.v. cu durata de 1 ora.<!–>300 mg/doza sc. sub forma a 2 injecții de 150 mg la 30 min interval în locuri distincte de injectare–>Într-o analiză retrospectivă, specificată în prealabil, din SUA, a pacienților anti-JCV pozitivi, aflați în tratament cu Tysabri administrat intravenos (registrul TOUCH), a fost comparat riscul de LMP între pacienți tratați cu dozele administrate în intervalele aprobate și pacienți tratați cu dozele administrate în intervalele prelungite intervale de administrare medii de aproximativ 6 săptămâni<!–>Analiza a demonstrat o reducere a riscului de LMP la pacienții tratați cu EID (rata riscului = 0,06, IÎ 95% al ratei riscului = între 0,01 și 0,22).–>2 seringi x 150 mg preumplute la 4 săptămâni, SC. Doza care se administrează este de 300mg. Indicațiile, precauțiile și monitorizarea pacienților sunt superpozabile cu Natalizumab 300mg administrare i.v. (vezi mai sus). A doua injecție s.c. trebuie să fie administrată nu mai târziu de 30 de minute după prima injecție; la o distanță mai mare de 3 cm de locul de administrare a primei injecții. Locurile de administrare ale injecției subcutanate sunt coapsa, abdomenul sau partea posterioară a brațului. Injecția nu trebuie să fie administrată într-o zonă a corpului unde pielea prezintă orice fel de iritații, eritem, echimoze, infecții sau cicatrici.<!–>Administrarea trebuie să fie efectuată într-un serviciu medical avizat, iar pacienții trebuie să fie monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor timpurii de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). Pacienții trebuie să fie supravegheați în timpul administrării injecțiilor și timp de 1 oră ulterior pentru depistarea semnelor și simptomelor reacțiilor la injectare, inclusiv a hipersensibilizării. Pacienții neexpuși anterior la natalizumab trebuie să fie supravegheați în timpul administrării injecțiilor subcutanate și timp de 1 oră ulterior pentru depistarea semnelor și simptomelor reacțiilor la injectare, inclusiv a hipersensibilizării, pentru primele 6 doze de natalizumab. Pentru pacienții cărora li se administrează în prezent natalizumab și li s-au administrat deja cel puțin 6 doze, timpul de observație de 1 oră după administrarea injecției poate fi redus sau eliminat pentru injecțiile subcutanate ulterioare, conform deciziei clinice, dacă pacienții nu au prezentat nicio reacție la injectare.–>Orice schimbare a căii de administrare a medicamentului trebuie să fie efectuată la minimum 4 săptămâni de la administrarea dozei anterioare.<!–>La copii doza este 3-5 mg/kg (maxim 300 mg/doza) o data la 4 luni – în perfuzie iv (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470149/)–><!–>ContraindicațiiHipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați.–>Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP).<!–>La pacienții cu risc crescut de infecții produse de germeni condiționat patogeni, inclusiv pacienții imunocompromisi (incluzându-i pe cei cărora li se administrează în mod curent tratamente imunosupresoare sau cei imunocompromisi prin tratamente anterioare).–>Asocierea cu alte TMB.<!–>Malignități active cunoscute, cu excepția pacienților cu carcinom bazocelular cutanat.–><!–>Observații:Nevoia excluderii leucoencefalopatiei multifocale progresive la inițierea tratamentului;–>Evaluarea indexului pentru anticorpii anti-virus JC înainte de inițierea tratamentului, la 2 ani după inițierea tratamentului, sau ori de câte ori situația clinică și/sau imagistică o impune; la cei cu index inițial mai mic de 1,5 care nu au utilizat anterior imunosupresoare, după ce ating o vechime de 2 ani a tratamentului, se va reevalua periodic la 6 luni acest parametru;<!–>Monitorizarea clinică, biologică și imagistică pe întreaga durată a tratamentului pentru depistarea precoce a reacțiilor adverse grave ce impun întreruperea imediată a tratamentului:– leucoencefalopatie multifocală progresivă; … – infecții, în special cu germeni condiționat patogeni; … – insuficiență hepatică; … – reacții de hipersensibilitate. … –>Dacă o femeie devine gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, trebuie avută în vedere întreruperea medicamentului. O evaluare a raportului beneficiu/risc în cazul utilizării acestui medicament în timpul sarcinii trebuie să ia în considerare starea clinică a pacientei și posibila revenire a activității bolii după oprirea medicamentului.<!–>După 2 ani, continuarea tratamentului trebuie avută în vedere numai după o reevaluare a potențialului de beneficiu și risc. Pacienții trebuie să fie informați din nou cu privire la factorii de risc pentru LMP, cum sunt durata tratamentului, utilizarea unui medicament imunosupresor înainte de a li se administra medicamentul și prezența de anticorpi anti-virusul John Cunningham (JCV).–>Orice schimbare a căii de administrare a medicamentului trebuie să fie efectuată la 4 săptămâni de la administrarea dozei anterioare.<!–>Acest medicament nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu vârsta peste 65 de ani, datorită lipsei datelor în cazul acestei populații.–>Siguranța și eficacitatea acestui medicament în asociere cu alte imunosupresoare și tratamente antineoplazice nu au fost pe deplin stabilite. Utilizarea simultană cu acest medicament a acestor medicamente poate crește riscul de infecții, inclusiv infecții produse de microbi condiționat patogeni și este contraindicată.<!–>Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu natalizumab, medicul trebuie să fie conștient că natalizumab rămâne în sânge și are efecte farmacodinamice (de exemplu, număr crescut al limfocitelor) timp de aproximativ 12 săptămâni după ultima doză. Începerea altor tratamente în acest interval determină expunerea concomitentă la natalizumab.–><!–>–>ALEMTUZUMABUMObservație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul național de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.<!–>Indicații la inițierea terapiei:Pacienții adulți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR), cu boală activă, definită prin caracteristici clinice și/sau imagistice, respectiv:1.–>Pacienți, netratați anterior (naivi), cu cel puțin două recăderi invalidate în ultimul an (cel puțin 2 pusee în ultimii doi ani din care cel puțin un puseu în ultimele 12 luni) și cu cel puțin o leziune IRM – captantă de contrast pozitivă sau creșterea semnificativă a încărcăturii lezionale T2 comparativ cu un examen IRM anterior recent. … 2.<!–>Pacienții care nu au răspuns adecvat la cel puțin o terapie modificatoare de boală, prezentând cel puțin un puseu în anul precedent, la mai mult de 6 luni de la începerea tratamentului imunomodulator modificator de boală și cel puțin 9 leziuni T2 – hiperintense sau cel puțin o leziune captantă de contrast pozitivă la examenul IRM. … –><!–>Doze și mod de administrare:Terapia este recomandată sub forma a 2 cicluri de tratament, cu o perioadă de urmărire a siguranței la pacienți, de la inițierea tratamentului și până la 48 de luni după ultima perfuzie.–>Doza recomandată de alemtuzumab este de 12 mg pe zi, administrată în perfuzie intravenoasă pe parcursul a 2 cicluri inițiale de tratament și a unui număr de până la 2 cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar.<!–>Terapia inițială cu 2 cicluri de tratament:– Primul ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 5 zile consecutive (doza totală de 60 mg) … – Al doilea ciclu de tratament: 12 mg pe zi, în 3 zile consecutive (doză totală de 36 mg), administrat la 12 luni după primul ciclu de tratament.Poate fi avută în vedere administrarea unui număr de până la două cicluri suplimentare de tratament, dacă este necesar:–> … – Al treilea sau al patrulea ciclu de tratament: 12 mg/zi, în 3 zile consecutive (doza totală de 36 mg), administrat la minimum 12 luni după ciclul de tratament anterior la pacienții cu activitatea SM definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice. … <!–>–>Observații:Pacienții eligibili pentru tratament cu alemtuzumab necesită premedicație înaintea administrării și tratament profilactic (vezi Anexa nr. 1)<!–>La pacienții cu SM tratați recent cu beta-interferon și/sau acetat de glatiramer, este necesară întreruperea tratamentului cu 28 de zile înainte de inițierea tratamentului cu alemtuzumab; la pacienții aflați anterior pe tratament cu teriflunomide se va recurge mai întâi la procedura de evacuare accelerată (v. mai sus) urmată de un interval liber de 28 zile, iar în cazul că procedura de evacuare accelerată a teriflunomidei nu este posibilă, se va lăsa un interval liber de minimum 1 lună între cele două terapii dacă nu există leucopenie, iar dacă există leucopenie se va aștepta până la normalizarea numărului de leucocite.–>Testele de laborator trebuie efectuate periodic, timp de până la 48 de luni după ultimul ciclu de tratament cu alemtuzumab, pentru a monitoriza apariția semnelor precoce ale unei afecțiuni autoimune, inclusiv a purpurei trombocitopenice imune (PTI), tulburărilor tiroidiene sau rareori, a nefropatiilor (de exemplu boala cu anticorpi anti-membrană bazală glomerulară) (vezi Anexa nr. 1).<!–>–>Siguranță:Pacienților tratați cu Alemtuzumab trebuie să li se înmâneze cardul de avertizare a pacientului și ghidul pentru pacient, iar aceștia trebuie informați despre riscurile tratamentului cu acest medicament.<!–>În data de 11 aprilie 2019, EMA a inițiat o analiză a raportului beneficiu/risc pentru DCI Alemtuzumabum în indicația aprobată. În perioada în care se desfășoară această analiză:– Tratamentul pacienților noi trebuie inițiat numai la adulți cu scleroză multiplă recurent remisivă foarte activă (SMRR) în ciuda tratamentului complet și adecvat cu minimum două alte tratamente modificatoare ale evoluției bolii (DMT) sau la pacienți adulți cu SMRR foarte activă, la care toate celelalte DMT sunt contraindicate sau inadecvate din alte considerente. … – Pacienții aflați în tratament cu alemtuzumab trebuie monitorizați din perspectiva semnelor vitale, incluzând măsurarea tensiunii arteriale, înainte de inițierea tratamentului și periodic pe parcursul administrării perfuziei cu alemtuzumab. Dacă sunt observate modificări semnificative clinic ale funcțiilor vitale, trebuie avută în vedere întreruperea administrării perfuziei și instituirea unor măsuri suplimentare de monitorizare, inclusiv ECG. … – Funcția hepatică trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și pe parcursul acestuia. … – În cazul manifestărilor asociate cu leziuni hepatice sau în cazul altor reacții mediate imun grave, tratamentul trebuie reluat numai după o analiză atentă. … – Pacienții trebuie sfătuiți să solicite imediat asistență medicală, dacă apar simptome la câteva zile după administrarea perfuziei sau manifestări clinice asociate cu leziuni hepatice. … –><!–>–>OCRELIZUMABUMObservație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul național de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.<!–>Indicații terapeutice la inițierea terapiei1.–>Tratamentul pacienților adulți cu forme recurente de scleroză multiplă (SMR) cu boala activă definită prin caracteristici clinice sau imagistice care vizează: 1) pacienți adulți cu scleroză multiplă recurent- remisivă (RMS) cu boală activă care nu au primit anterior nicio terapie de modificare a bolii sau 2) pacienți adulți tratați anterior cu terapie de modificare a bolii a căror boală nu este foarte activă. … 2.<!–>Tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă primar progresivă (SMPP), incipientă în ceea ce privește durata bolii și nivelul de dizabilitate și cu caracteristici imagistice ale activității inflamatorii. … –>Doze și mod de administrareTratamentul cu Ocrelizumabum trebuie inițiat și supravegheat de către un medic specialist cu experiență în diagnosticarea și tratamentul afecțiunilor neurologice, care are acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacțiilor adverse severe, cum sunt reacțiile legate de administrarea perfuziei (RAP) sau de reacțiile asociate cu injectarea (RAI).<!–>Premedicația pentru reacțiile asociate perfuziei–>Următoarele două medicamente trebuie administrate înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum, pentru a reduce frecvența și severitatea RAP:– metilprednisolon (sau un echivalent) în doză de 100 mg, administrat intravenos cu aproximativ 30 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum; … – antihistaminic, cu aproximativ 30 – 60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum; … <!–>În plus, poate fi luată în considerare administrarea ca premedicație și a unui antitermic (de exemplu paracetamol), cu aproximativ 30-60 minute înaintea fiecărei perfuzii cu Ocrelizumabum.–><!–>Premedicația pentru reacțiile asociate injecției (RAI) subcutanateUrmătoarele două medicamente se vor administra cu puțin timp înainte de fiecare injecție cu ocrelizumabum, pentru a reduce riscul de reacții locale și sistemice asociate cu injectarea, reacții asociate injectării (RAI):– dexametazonă oral, în doză de 20 mg (sau un echivalent, conform scalei de echivalenta a produselor cortizonice) … – antihistaminic cu administrare orală (de exemplu, desloratadină sau un echivalent) … –>Poate fi luată în considerare administrarea ca premedicație și a unui antitermic (de exemplu, paracetamol), cu scurt timp înainte de fiecare administrare.<!–>1)–>Administrare prin perfuzie.Doza inițialăDoza inițială de 600 mg se administrează sub forma a două perfuzii intravenoase separate; prima perfuzie cu doza de 300 mg, urmată după 2 săptămâni de a doua perfuzie cu doza de 300 mg.<!–>–>Dozele ulterioareUlterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure perfuzii intravenoase cu doza de 600 mg, la interval de 6 luni. Prima doză ulterioară de 600 mg trebuie administrată la șase luni după prima perfuzie cu doza inițială. Trebuie menținut un interval de minim 5 luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum.<!–>–>Observații:Înainte de administrarea perfuziei:– Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse: trebuie să fie disponibile resurse adecvate pentru abordarea terapeutică a reacțiilor severe cum sunt reacții asociate perfuziei (RAP) grave, reacții de hipersensibilitate și/sau reacții anafilactice. … – Hipotensiunea arterială: ca simptom al RAP, poate apărea pe durata administrării perfuziei cu Ocrelizumab. Prin urmare, întreruperea temporară a tratamentului antihipertensiv trebuie luată în considerare cu 12 ore înainte și pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Ocrelizumab. Nu au fost incluși în studii pacienți cu antecedente de insuficiență cardiacă congestivă (clasele III și IV New York Heart Association). … – Premedicație: pacienților trebuie să li se administreze premedicație pentru a reduce frecvența și severitatea RAP. … <!–>–>Pe durata administrării perfuziei:La pacienții care prezintă simptome pulmonare severe, cum sunt bronhospasm sau acutizare a astmului bronșic, trebuie luate următoarele măsuri:– întreruperea imediată și permanentă a perfuziei … – administrarea de tratament simptomatic … – monitorizarea pacientului până la remiterea simptomelor pulmonare, deoarece ameliorarea inițială a simptomelor poate fi urmată de deteriorare. … <!–>–>Hipersensibilitatea poate fi dificil de diferențiat de o RAP în ceea ce privește simptomele. Dacă se suspectează o reacție de hipersensibilitate pe durata administrării perfuziei, perfuzia trebuie oprită imediat și permanent.<!–>După administrarea perfuziei:– Pacienții tratați cu Ocrelizumab trebuie supravegheați pentru orice simptom de RAP timp de cel puțin o oră după terminarea perfuziei. … – Medicii trebuie să avertizeze pacienții cu privire la faptul că o RAP poate apărea în interval de 24 ore de la perfuzie. … –> … 2)<!–>Administrare prin injecție subcutanataDoza inițialăDoza recomandată este de 920 mg (23ml); se administrează în priza unică atât doza inițială cât și dozele ulterioare (nu este necesară divizarea dozei inițiale sau a dozelor ulterioare în administrări separate).–><!–>Dozele ulterioareUlterior, dozele următoare de Ocrelizumabum se administrează sub forma unei singure injecții subcutanate cu doza de 920 mg (23ml), la interval de 6 luni. Trebuie menținut un interval de minim 5 luni între administrarea dozelor de Ocrelizumabum.–>În cazul în care se omite o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil și nu se așteaptă până la următoarea doză planificată.<!–>Ocrelizumabum 920 mg soluție injectabilă nu este destinat administrării pe cale intravenoasă și trebuie întotdeauna administrat prin injectare subcutanată, de către un cadru medical instruit. La 6 luni de la ultima doză administrată iv se poate administra prima doza de ocrelizumabum sc.–>Este important să fie verificate etichetele medicamentului pentru a fi siguri că pacientului i se administrează forma farmaceutică corectă (intravenoasă sau subcutanată) pe calea de administrare corectă, conform prescrierii.<!–>Pacienții pot începe tratamentul fie cu ocrelizumab administrat intravenous sau subcutanat și pacienții tratați în mod curent cu ocrelizumab pe cale intravenoasă pot continua tratamentul cu ocrelizumab intravenos sau pot trece la Ocrelizumabum 920 mg soluție injectabilă.–><!–>Observații:Ocrelizumabum soluție injectabilă trebuie întotdeauna administrat de către un cadru medical instruit, într-un centru medical acreditat pentru îngrijirea pacienților cu SM. La administrarea dozei inițiale se recomandă monitorizarea după injectare cu acces la suport medical adecvat pentru abordarea terapeutică a reacțiilor, cum sunt reacțiile asociate injectării (RAI), timp de cel puțin o oră după injectare. În cazul dozelor ulterioare, necesitatea monitorizării pacientului după injectare sunt la latitudinea medicului curant.–><!–>Vaccinări:Se recomandă ca pacienții tratați cu Ocrelizumabum să fie vaccinați cu vaccinuri împotriva gripei sezoniere care conțin virusuri inactivate. (cu respectarea ghidului de vaccinare a pacienților cu SM publicat de EAN) Medicii trebuie să evalueze statusul imunitar al pacienților, în cazul cărora se ia în considerare tratamentul cu Ocrelizumabum. Pacienții care necesită vaccinare trebuie să finalizeze imunizarea cu cel puțin 6 săptămâni înainte de inițierea tratamentului cu Ocrelizumabum.–><!–>Contraindicații:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți … – Infecție activă curentă. Administrarea de Ocrelizumabum trebuie amânată la pacienții cu infecție activă, până la rezolvarea infecției … – Pacienți cu status imunocompromis sever. Înainte de administrare se recomandă verificarea statusului imunitar al pacientului, deoarece pacienții cu sistem imun sever compromis (de exemplu, cu limfopenie, neutropenie, hipogamaglobulinemie) nu trebuie tratați … – Malignități active cunoscute. La pacienții cu factori de risc cunoscuți pentru afecțiuni maligne și la pacienții care sunt monitorizați în mod activ pentru recurența unei afecțiuni maligne trebuie evaluat în mod individual raportul risc-beneficiu. Pacienții trebuie să efectueze testele standard pentru depistarea neoplasmului mamar, conform ghidurilor locale. … – Este contraindicata sarcina și alăptarea pe durata terapiei cu ocrelizumabum și 4 luni de la ultima administrare … –>Atenționări:Reactivarea virusului hepatitic B (VHB) a fost raportată la pacienți tratați cu anticorpi anti-CD20. Testarea VHB trebuie efectuată la toți pacienții, conform ghidurilor locale, înainte de inițierea tratamentului. Pacienții cu infecție activă cu VHB (de exemplu o infecție activă, confirmată prin rezultate pozitive ale AgHBs și anticorpilor anti-HB) nu trebuie tratați cu ocrelizumab.<!–>Pacienții cu serologie pozitivă (de exemplu negativi pentru AgHBs și pozitivi pentru anticorpul central HB (anticorp anti HBcAb+), purtătorii de VHB (pozitivi pentru antigenul de suprafață, Ag HBs+) trebuie să fie consultați de specialiști hepatologi, înainte de începerea tratamentului și trebuie monitorizați, iar conduita terapeutică trebuie să fie în conformitate cu standardele medicale locale pentru prevenirea reactivării hepatitei B–><!–> … –><!–>FINGOLIMODUMObservație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul național de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.–>Condiționare: capsule de 0,25 mg; 0,5 mg<!–>Indicație terapeutică:DCI Fingolimodum este indicat ca unic tratament de modificare a bolii pentru scleroză multiplă recidivantă – remitentă extrem de activă la următoarele grupe de pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 10 ani și peste:– Pacienți cu boală extrem de activă în ciuda administrării unei scheme complete și adecvate de tratament, cu cel puțin un tratament de modificare a bolii sau … – Pacienți cu scleroză multiplă recidivantă-remitentă severă, cu evoluție rapidă, definită de 2 sau mai multe recidive care implică dizabilitate într-un an și 1 sau mai multe leziuni cu captare de Gadolinium la RMN cranian sau o creștere semnificativă a leziunilor T2, comparativ cu cel mai recent RMN. … –><!–>Doza recomandată:Doza recomandată de Fingolimodum este de o capsulă 0,5 mg administrată oral o dată pe zi.–>La pacienți copii și adolescenți (cu vârsta de 10 ani și peste), doza recomandată este dependentă de greutatea corporală a pacientului:<!–>Pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală ≤ 40 kg: o capsulă de 0,25 mg, administrată oral, o dată pe zi.–>Pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală > 40 kg: o capsulă de 0,5 mg, administrată oral, o dată pe zi.<!–>Pacienții copii și adolescenți care încep tratamentul cu administrarea de capsule de 0,25 mg și ulterior ating o greutate corporală stabilă de peste 40 kg trebuie să treacă la utilizarea de capsule de 0,5 mg.–><!–>Cerințe privind monitorizarea pacienților la inițierea tratamentului:Înaintea administrării primei doze– efectuarea unui EKG inițial înainte de administrarea primei doze de Fingolimod. … – efectuarea unei măsurători a tensiunii arteriale înainte de administrarea primei doze de Fingolimod … – efectuarea unor analize de laborator a funcției hepatice (în decurs de 6 luni) înainte de începerea tratamentului; … – efectuarea unei examinări oftalmologice înaintea de începerea tratamentului cu Fingolimod la pacienții cu diabet zaharat sau cu antecedente de uveită. … –>Înainte de începerea tratamentului trebuie confirmat un rezultat negativ la testul de sarcină.<!–>Într-un interval de maximum 6 ore după administrarea primei doze– monitorizarea pacientului timp de 6 ore de la administrarea primei doze de Fingolimod pentru semne și simptome ale bradicardiei, inclusiv verificări ale pulsului și tensiunii arteriale la fiecare oră. Se recomandă monitorizarea continuă (în timp real) a EKG-ului; … – efectuarea unui EKG la sfârșitul perioadei de monitorizare de 6 ore. … –>Într-un interval de 6 până la 8 ore de la administrarea primei doze– dacă, după intervalul de 6 ore, frecvența cardiacă atinge valoarea minimă de la administrarea primei doze, prelungiți monitorizarea frecvenței cardiace cu minim 2 ore și până când frecvența cardiacă crește din nou. … <!–>–>Recomandare pentru reinițierea tratamentului cu Fingolimod după întreruperea acestuia:Se recomandă aceeași urmărire după administrarea primei doze când tratamentul este întrerupt timp de:– zi sau mai mult în timpul primelor 2 săptămâni de tratament; … – peste 7 zile în săptămânile 3 și 4 de tratament; … – peste 2 săptămâni după minimum 1 lună de tratament. … <!–>Dacă perioada de întrerupere a tratamentului este mai scurtă decât cele menționate mai sus, tratamentul trebuie continuat cu doza următoare conform schemei de tratament.–>Pacienții copii și adolescenți care, crescând, depășesc o greutate corporală stabilă de peste 40 kg și trebuie să crească doza, când se face trecerea de la doza zilnică de 0,25 mg la cea de 0,5 mg, la administrarea primei doze se recomandă repetarea aceleiași urmăriri ca la inițierea tratamentului.<!–>–>Recomandare privind monitorizarea peste noapte după administrarea primei doze (sau dacă urmărirea după administrarea primei doze se aplică în timpul reinițierii tratamentului):– Prelungirea monitorizării frecvenței cardiace cel puțin peste noapte într-o unitate medicală și până la rezolvarea simptomelor la pacienții care necesită tratament medicamentos în timpul monitorizării, la începutul/reinițierea tratamentului. După a doua doză de Fingolimod, repetați urmărirea ca după administrarea primei doze; … – Prelungiți monitorizarea frecvenței cardiace cu minim o noapte într-o unitate medicală și până la soluționarea problemelor la pacienții:● cu bloc AV de gradul III care apare în orice moment;<!–>● când, după intervalul de 6 ore, au loc:( ) frecvența cardiacă <45 bpm, < 55 bpm la pacienții copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani peste această vârstă sau 60 10 sub ani;–>( ) nou debut de bloc AV de gradul doi sau mai mare;<!–>( ) interval QTc ≥ 500 msec.–><!–> … –>Monitorizarea funcției hepatice și criteriile pentru întreruperea tratamentului pentru a reduce la minimum riscul afectării hepatice indusă medicamentos:Monitorizarea hepatică: Trebuie efectuate analize ale funcției hepatice, inclusiv bilirubinemie, înainte de începerea tratamentului și în lunile 1, 3, 6, 9 și 12 în timpul administrării terapiei și, ulterior, periodic, timp de până la 2 luni de la întreruperea administrării fingolimod.<!–>În absența simptomelor clinice, dacă valorile transaminazelor hepatice sunt:– mai mari de 3 ori limita superioară a normalului (LSN), dar sub de 5 ori LSN, fără creșterea bilirubinemiei, trebuie instituită o monitorizare mai frecventă, incluzând bilirubinemie și fosfatază alcalină. … – de minimum 5 ori LSN sau de minimum 3 ori LSN, în asociere cu orice creștere a bilirubinemiei, trebuie întreruptă administrarea fingolimod. Dacă valorile plasmatice revin la normal, poate fi reluată administrarea fingolimod pe baza unei atente evaluări a raportului beneficiu/risc privind pacientul. … –>În prezența simptomelor clinice care sugerează o disfuncție hepatică:– valorile enzimelor hepatice și ale bilirubinei trebuie verificate prompt și administrarea fingolimod trebuie oprită, dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă … <!–>–>Contraindicații:– Sindrom cunoscut de imunodeficiență. … – Pacienți cu risc crescut de apariție a infecțiilor oportuniste, inclusiv pacienți imunocompromiși (inclusiv pacienți care, în prezent, administrează terapii imunosupresoare sau cei imunocompromiși de terapii anterioare). … – Infecții active severe, infecții cronice active (hepatită, tuberculoză). … – Neoplazii active cunoscute. … – Insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C). … – În 6 luni anterioare, infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/atac ischemic tranzitoriu (AIT), insuficiență cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficiență cardiacă clasa III/IV conform New York Heart Association (NYHA). … – Aritmii cardiace severe care necesită tratament antiaritmic cu medicamente antiaritmice de clasa Ia sau III. … – Bloc atrioventricular (AV) de gradul II Mobitz tip II sau bloc AV de gradul III sau sindromul sinusului bolnav, dacă pacienții nu au stimulator cardiac. … – Pacienți cu interval inițial QTc > 500 msec. … – Femei gravide și femei cu potențial fertil care nu utilizează contracepție eficace; … – Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți. … <!–>–>DIMETHYL FUMARATEObservație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul național de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.<!–>Indicație terapeutică:Dimethyl Fumarate este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă forma recurent-remisivă.–><!–>Doza recomandatăDoza inițială este de 120 mg de două ori pe zi. După 7 zile, doza trebuie crescută până la doza de întreținere recomandată, de 240 mg de două ori pe zi.–>Dacă un pacient omite o doză, nu trebuie administrată o doză dublă. Pacientul poate lua doza omisă numai dacă se lasă un interval de 4 ore între doze. În caz contrar, pacientul trebuie să aștepte până la următoarea doză programată.<!–>Reducerea temporară a dozei la 120 mg de două ori pe zi poate determina scăderea incidenței hiperemiei faciale și a reacțiilor adverse gastrointestinale. În decurs de 1 lună trebuie reluată administrarea dozei de întreținere recomandate, de 240 mg de două ori pe zi.–>Dimethyl Fumarate trebuie administrat împreună cu alimente. În cazul acelor pacienți care ar putea prezenta hiperemie facială tranzitorie sau reacții adverse gastrointestinale, administrarea Dimethyl Fumarate împreună cu alimente ar putea îmbunătăți tolerabilitatea.<!–>–>Grupe speciale de paciențiVârstniciStudiile clinice efectuate cu Dimethyl Fumarate au avut o expunere limitată la pacienții cu vârsta de 55 de ani și peste și nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste, pentru a stabili dacă răspunsul acestora este diferit față de cel al pacienților mai tineri. Având în vedere modul de acțiune al substanței active, teoretic nu există motive pentru introducerea unor ajustări ale dozei la vârstnici.<!–>–>Insuficiență renală și hepaticăUtilizarea Dimethyl Fumarate la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică nu a fost studiată. Conform studiilor de farmacologie clinică, nu sunt necesare ajustări ale dozei. Trebuie procedat cu precauție atunci când sunt tratați pacienți cu insuficiență renală severă sau insuficiență hepatică severă.<!–>–><!–>Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții produsului. … – La pacienții tratați cu Dimethyl Fumarate au fost raportate cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) în contextul limfopeniei ușoare (număr de limfocite ≥ 0,8 x 109/l și sub limita inferioară a valorilor normale); anterior, apariția LMP a fost confirmată numai în contextul limfopeniei moderate până la severe. … – Dimethyl Fumarate este contraindicat la pacienții cu LMP suspectată sau confirmată. … – Tratamentul cu Dimethyl Fumarate nu trebuie inițiat la pacienți cu limfopenie severă (număr de limfocite <0,5 x 109/l). … – În situația în care numărul de limfocite este sub intervalul normal, înainte de inițierea tratamentului cu Dimethyl Fumarate, trebuie efectuată o evaluare amănunțită a cauzelor posibile. … – Tratamentul cu Dimethyl Fumarate trebuie întrerupt la pacienții cu limfopenie severă (număr de limfocite <0,5 x 109/l) care persistă mai mult de 6 luni. … – În situația în care un pacient dezvoltă LMP, tratamentul cu Dimethyl Fumarate, trebuie oprit definitiv. … –><!–>CLADRIBINĂObservație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul național de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.–>Indicație terapeuticăCladribina este indicată pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă (SM) recurentă foarte activă, definită prin caracteristici clinice sau imagistice.<!–>–>Doza recomandatăDoza cumulativă recomandată de cladribină este de 3,5 mg/kg greutate corporală pe parcursul a 2 ani, administrată într-un ciclu de tratament a 1,75 mg/kg pe an. Fiecare ciclu de tratament constă din 2 săptămâni de tratament, una la începutul primei luni și una la începutul celei de-a doua luni a anului de tratament respectiv. Fiecare săptămână de tratament constă din 4 sau 5 zile în care pacientului i se administrează 10 mg sau 20 mg (unul sau două comprimate) sub forma unei doze zilnice unice, în funcție de greutatea corporală.<!–>După finalizarea celor 2 cicluri de tratament, nu mai este necesară continuarea tratamentului cu cladribină în anii 3 și 4. Reînceperea tratamentului după anul 4 nu a fost studiată.–>Doza de Cladribina se stabilește la începutul fiecărei săptămâni din ciclul de tratament, în funcție de greutatea pacientului.<!–>Doza de Cladribina per săptămână de tratament, în funcție de greutatea pacientului, în fiecare an de tratament–>

–>Distribuția numărului total de comprimate per săptămână de tratament, în funcție de zile

Se recomandă ca dozele zilnice de cladribină din fiecare săptămână de tratament să fie luate la interval de 24 ore, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Dacă o doză zilnică constă din două comprimate, ambele comprimate trebuie luate ca o doză unică.<!–>O doză omisă nu trebuie luată împreună cu următoarea doză programată în ziua următoare. În cazul unei doze omise, pacientul trebuie să ia doza omisă în ziua următoare și să prelungească numărul de zile din acea săptămână de tratament. Dacă sunt omise două doze consecutive, se aplică aceeași regulă și numărul de zile din săptămâna de tratament se prelungește cu două zile.–><!–>Criterii pentru inițierea și continuarea tratamentuluiNumărul de limfocite trebuie să fie:în limite normale înaintea inițierii tratamentului cu cladribină în anul 1,–>cel puțin 800 celule/mmc înaintea inițierii tratamentului cu cladribină în anul 2.<!–>Dacă este necesar, ciclul de tratament din anul 2 poate fi amânat timp de până la 6 luni pentru a permite recuperarea limfocitelor. Dacă această recuperare durează mai mult de 6 luni, pacientului nu trebuie să i se mai administreze cladribină. Distribuția dozei totale pe o perioadă de 2 ani de tratament trebuie realizată conform RCP produs.–><!–>–>

Grupe speciale de paciențiInsuficiență renalăNu s-au efectuat studii dedicate la pacienți cu insuficiență renală. La pacienții cu insuficiență renală ușoară (clearance-ul creatininei 60-89 ml/min) nu este considerată necesară ajustarea dozei.<!–>Siguranța și eficacitatea la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă nu au fost stabilite. Prin urmare, cladribina este contraindicată la acești pacienți.–><!–>Insuficiență hepaticăNu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiență hepatică.–>Cu toate că importanța funcției hepatice pentru eliminarea cladribinei este considerată neglijabilă (vezi pct. 5.2), în absența datelor, utilizarea cladribinei nu este recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (scorul Child-Pugh > 6).<!–>–>VârstniciStudiile clinice cu cladribină administrată oral în SM nu au inclus pacienți cu vârsta peste 65 ani; de aceea, nu se cunoaște dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri. Se recomandă prudență dacă cladribina se utilizează la pacienți vârstnici, luându-se în considerare frecvența potențial mai mare a funcției hepatice sau renale reduse, bolile concomitente și alte tratamente medicamentoase.<!–>–><!–>Contraindicații:– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții produsului … – Infecție cu virusul imunodeficienței umane (HIV) … – Infecție cronică activă (tuberculoză sau hepatită) … – Inițierea tratamentului cu cladribină la pacienții cu imunitate deprimată, incluzând pacienții cărora li se administrează în prezent tratament imunosupresor sau mielosupresor … – Tumoare malignă activă … – Insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei <60 ml min) … – Sarcină și alăptare (sarcina trebuie exclusă înainte de inițierea tratamentului în anii 1 și 2 și cel puțin 6 luni după ultima doză). … –><!–>SIPONIMODIndicație terapeutică:Siponimod este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu scleroză multiplă secundar progresivă (SPMS) – cu o progresie constatată pe o durată de minimum 6 luni demonstrată printr-o creștere a scorului EDSS de minimum 0,5 puncte în afara recurențelor-, cu boală activă evidențiată prin recidive sau caracteristici imagistice ale activității inflamatorii.–><!–>Doze și mod de administrareÎnainte de începerea tratamentului, pacienții trebuie să efectueze un test de genotipare pentru CYP2C9 pentru a li se stabili statusul de metabolizator CYP2C9 și implicit doza de siponimod necesară pentru tratamentul de întreținere. Siponimod nu trebuie utilizat la pacienții cu genotip CYP2C9*3*3 (homozigoți pentru genotipul CYP2C9*3).–>Siponimod se administrează oral, o dată pe zi, atât în perioada de inițiere, cât și în perioada de întreținere.<!–>–>Inițierea tratamentului:Tratamentul trebuie inițiat cu un pachet/kit de titrare pentru 5 zile.<!–>Tratamentul se inițiază cu doza de 0,25 mg siponimod o dată pe zi în zilele 1 și 2, urmat de doza de 0,5 mg siponimod în ziua 3, apoi 0,75 mg siponimod în ziua 4 și 1,25 mg siponimod în ziua 5. Dozele se administrează oral, o dată pe zi, dimineața, cu sau fără alimente–>Siponimod nu trebuie utilizat la pacienții cu genotip CYP2C9*3*3.<!–>–>Schema de inițiere a tratamentului cu siponimod

<!–>Tratamentul de întreținereDoza de întreținere se administrează începând cu ziua a 6 a de tratament.–>Doza de siponimod recomandată pentru tratamentul de întreținere este de 1 mg pe zi la pacienții cu genotip CYP2C9*2*3 sau *1*3.<!–>Doza de siponimod recomandată pentru tratamentul de întreținere este de 2 mg pe zi la pacienții cu toate celelalte genotipuri CYP2C9 (CYP2C9*1*1, CYP2C9*1*2, CYP2C9*2*2).–><!–>Doză(e) omisă(e)Doză omisă în timpul perioadei de inițiere a tratamentuluiÎn primele 6 zile de tratament, dacă este omisă o doză de titrare într-o zi, tratamentul trebuie reînceput cu un nou pachet/kit de titrare.–><!–>Doză(e) omisă(e) după ziua 6Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată în următoarea zi, fără a dubla doza.–>Dacă tratamentul de întreținere este întrerupt timp de 4 sau mai multe doze zilnice consecutive, siponimod trebuie reînceput cu un nou pachet/kit de titrare.<!–>–><!–>Grupe speciale de paciențiSiponimod nu a fost studiat la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste această vârstă.–>Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală.<!–>Siponimod nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh).–>Înainte de începerea tratamentului cu siponimod trebuie evaluate/efectuate hemoleucograma completă, funcția hepatică, consult dermatologic, consult oftalmologic (în cazul pacienților cu antecedente de diabet zaharat, uveită sau boală retiniană), electrocardiogramă (pacienți cu bradicardie sinusală, antecedente de bloc AV de gradul I sau II [tip I Mobitz], antecendente de infarct miocardic sau antecendente de insuficiență cardiacă NYHA clasa I și II).<!–>Pacienții fără antecedente de varicelă confirmate de medic sau fără documentație care să ateste o schemă completă de vaccinare împotriva VZV trebuie testați pentru depistarea anticorpilor pentru VZV înainte de începerea administrării siponimod.–>Se recomandă o schemă completă de vaccinare cu vaccin anti-varicela la pacienții fără anticorpi înainte de începerea tratamentului cu siponimod, după care începerea tratamentului trebuie amânată timp de 1 lună pentru a se permite obținerea unui efect complet al vaccinării.<!–>Începerea tratamentului trebuie amânată la pacienții cu infecții active severe până la rezolvarea acestora.–>Se efectuează o evaluare oftalmologică înainte de inițierea terapiei și de evaluările de monitorizare în timpul administrării terapiei la pacienții cu antecedente de diabet zaharat, uveită sau boală retiniană existentă/coexistentă. Se recomandă efectuarea unei evaluări oftalmologice la 3-4 luni de la începerea tratamentului cu siponimod. Se instruiește pacientul să raporteze tulburările de vedere în orice moment în timpul administrării terapiei cu siponimod. Nu se va începe administrarea tratamentului cu siponimod la pacienții cu edem macular înainte de rezolvarea acestuia.<!–>Înainte de inițierea tratamentului cu siponimod, se vor efectua analize ale funcției hepatice. Dacă, în timpul tratamentului cu siponimod, pacienții dezvoltă simptome care sugerează o disfuncție hepatică, se va solicita o evaluare a enzimelor hepatice. Se va întrerupe tratamentul dacă se confirmă o afectare hepatică semnificativă.–>Se vor efectua examinări cutanate înainte de inițierea tratamentului și, ulterior, la intervale de 6 până la 12 luni.<!–>Monitorizarea pe o perioadă de 6 ore de la administrarea primei doze de siponimod, ca măsură de precauție pentru depistarea de semne și simptome ale bradicardiei, se efectuează la pacienții cu următoarele afecțiuni cardiace:– bradicardia sinusală (frecvență cardiacă <55 bpm), … – antecedente de bloc AV de gradul I sau II [tip I Mobitz], … – antecedente de infarct miocardic sau … – antecedente de insuficiență cardiacă (pacienți cu NYHA clasele I și II). … –>La acești pacienți, se recomandă efectuarea unei electrocardiograme (EKG) înainte de administrarea dozei și la sfârșitul perioadei de observație. Dacă apar bradiaritmie post-dozare sau simptome asociate conducerii cardiace sau dacă examenul EKG la 6 ore post-doză arată un nou debut de bloc AV de gradul II sau mai mare QTc ≥500 msec, trebuie început un tratament adecvat și monitorizarea trebuie continuată până la rezolvarea simptomelor/ameliorarea rezultatelor. Dacă este necesar tratament farmacologic, trebuie continuată monitorizarea peste noapte și trebuie repetată monitorizarea la 6 ore după a doua doză.<!–>Pe durata tratamentului cu siponimod trebuie monitorizate: hemoleucograma, funcția hepatică, tensiunea arterială. Se recomandă evaluare regulată dermatologică, oftalmologică (pacienți selectați), cardiologică (pacienți selectați). Se vor monitoriza atent toți pacienții pentru identificarea semnelor și simptomelor infecțiilor, inclusiv reactivarea varicelei zoster, reactivarea altor infecții virale, leucoencefalopatia multifocală progresivă (PML) și alte infecții oportuniste rare. Un număr absolut de limfocite <0,2 x 109/l trebuie să determine scăderea dozei la 1 mg. Un număr absolut de limfocite confirmat <0,2 x 109/l la un pacient căruia i s-a administrat deja siponimod 1 mg trebuie să determine întreruperea terapiei cu siponimod până când nivelul atinge valoarea de 0,6 x 109/l, moment când poate fi avută în vedere reînceperea administrării siponimod.–>Administrarea concomitentă cu terapii antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare: Terapiile antineoplazice, imunomodulatoare sau imunosupresoare (inclusiv corticosteroizi) concomitente tratamentului cu siponimod trebuie administrate cu precauție din cauza riscului apariției unor efecte aditive asupra sistemului imunitar pe durata unei astfel de terapii. Din cauza caracteristicilor și duratei efectelor imunosupresoare ale alemtuzumab, nu se recomandă inițierea tratamentului cu siponimod după alemtuzmab dacă beneficiile tratamentului nu depășesc în mod clar riscurile pentru pacientul în cauză. Terapia cu siponimod se poate începe fără pauză după tratamentul cu interferon beta sau glatiramer acetat, dacă parametrii biologici sunt în limite normale.<!–>–>Contraindicații:– Hipersensibilitate la substanța activă sau alune, soia sau la oricare dintre excipienți … – Sindrom imunodeficitar. … – Antecedente de leucoencefalopatie multifocală progresivă sau meningită criptococică. … – Neoplazii active. … – Insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh). … – Pacienți care, în ultimele 6 luni au prezentat infarct miocardic (IM), angină pectorală instabilă, accident vascular cerebral/accident vascular ischemic tranzitoriu (AIT), insuficiență cardiacă decompensată (care necesită tratament în spital) sau insuficiență cardiacă New York Heart Association (NYHA) clasa III/IV. … – Pacienți cu antecedente de bloc atrioventricular (AV) bloc AV de gradul II de tip II Mobitz, bloc AV de gradul III, bloc cardiac sino-atrial sau sindromul sinusului bolnav, dacă aceștia nu au stimulator cardiac. … – Pacienți homozigoți pentru genotipul CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3). … – În timpul sarcinii și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive eficiente. … <!–>Tratament prealabil cu imunosupresoare sau imunomodulatoare:Când se face trecerea de la un alt tratament de modificare a bolii, timpul de înjumătățire plasmatică și modul de acțiune ale celuilalt tratament trebuie avute în vedere pentru a se evita apariția unei reacții imunologice suplimentare în timp ce se reduce la minimum riscul reactivării bolii. Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme înainte de inițierea tratamentului cu siponimod pentru a se asigura că s-a remis orice reacție imunologică a tratamentului anterior (adică citopenie). Din cauza caracteristicilor și duratei efectelor imunosupresoare ale alemtuzumab descrise în informațiile privind medicamentul, nu se recomandă inițierea tratamentului cu siponimod după alemtuzumab. În general, administrarea siponimod poate fi începută imediat după întreruperea administrării beta interferonului sau glatiramer acetatului.–><!–>Oprirea tratamentului:Rar a fost raportată exacerbarea severă a bolii, inclusiv recidiva bolii, după întreruperea unui alt modulator al receptorilor S1P. Trebuie avută în vedere posibilitatea exacerbării severe a bolii după oprirea administrării siponimod. Pacienții trebuie monitorizați pentru semne relevante ale unei posibile exacerbări sau revenirea activității intense a bolii la întreruperea definitivă a siponimod și trebuie instituit tratament adecvat după cum este necesar. După oprirea terapiei cu siponimod, acesta rămâne în sânge timp de până la 10 zile. Începerea altor tratamente în acest interval va duce la expunerea concomitentă la siponimod. La vasta majoritate (90%) a pacienților cu SPMS, numărul de limfocite revine la normal în interval de 10 zile de la întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, efectele farmacodinamice reziduale, cum sunt scăderea numărului de limfocite, pot persista timp de până la 3-4 săptămâni de la administrarea ultimei doze. Utilizarea imunosupresoarelor în această perioadă poate duce la un efect suplimentar asupra sistemului imunitar și, prin urmare, trebuie procedat cu precauție timp de 3 până la 4 săptămâni de la administrarea ultimei doze.–><!–>Vaccinarea:Utilizarea vaccinurilor vii atenuate poate duce la un risc de infecții și, ca urmare, trebuie evitată în timpul tratamentului cu siponimod și timp de până la 4 săptămâni de la tratament. În timpul tratamentului cu siponimod și timp de 4 săptămâni după tratament, vaccinările pot fi mai puțin eficace.–><!–>–>OFATUMUMABObservație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul național de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.<!–>Indicația terapeutică:Tratamentul cu ofatumumab este indicat pacienților adulți cu forme recidivante de scleroză multiplă (SMR), cu boală activă, definită în funcție de caracteristicile clinice sau de rezultatele investigațiilor de imagistică medicală.–>Criterii de includere în tratament:– pacienți adulți cu forme recidivante de scleroză multiplă (SMR), cu boală activă, definită în funcție de caracteristicile clinice sau de rezultatele investigațiilor de imagistică medicală. … <!–>Criterii de excludere:– Scor EDSS ≥ 7 … – Prezența oricăreia dintre contraindicațiile prezentate în secțiunea IV. … –>TratamentDoze: Doza recomandată de ofatumumab este de 20 mg, administrată prin injectare subcutanată, după cum urmează: doză inițială în săptămânile 0, 1 și 2, urmată de doză de întreținere lunară, începând cu săptămâna 4 ( Tabel 1).<!–>Tabel 1. Modul de administrare al injecției cu ofatumumab

–><!–>Mod de administrare: Injectare subcutanată. Locurile obișnuite pentru administrarea injecțiilor subcutanate sunt abdomenul, coapsele și partea superioară a brațului. Se recomandă evitarea tegumentelor cu cicatrici, nevi pigmentari, sau cu alte tipuri de leziuni. Prima administrare a tratamentului cu ofatumumab trebuie realizată sub îndrumarea și monitorizarea unui profesionist din domeniul sănătății.–>

Perioada de tratament: Ofatumumab este destinat tratamentului pe termen lung.<!–>–>Ajustarea dozelor/Grupe speciale de pacienți:Nu au fost efectuate studii la pacienții cu SM cu vârsta de peste 55 ani. Pe baza datelor limitate disponibile, nu se consideră necesară nicio ajustare a dozei la pacienții cu vârsta de peste 55 ani.<!–>Nu se anticipează ca pacienții cu insuficiență renală sau hepatică să necesite o ajustare a dozei.–>Doză(e) omisă(e): Dacă o injecție este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai repede posibil, fără a aștepta momentul următoarei doze programate. Dozele ulterioare trebuie administrate la intervalele de timp recomandate (30 zile).<!–>–>Contraindicații:– Hipersensibilitate cunoscută (ex: anafilaxie, angioedem) la substanța activă sau la oricare dintre excipienții produsului. … – Infecție activă cu virusul hepatitic B (VHB) … – Infecții active severe, până la rezolvarea acestora … – Neoplazie activă cunoscută … – Status imunocompromis sever … – Diagnostic de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LEMP) … <!–>Atenționări și precauții speciale pentru utilizareEvaluarea pacienților anterior inițierii terapiei cu ofatumumab:– Toți pacienții eligibili pentru care se planifică inițierea terapiei cu ofatumumab trebuie să fie evaluați pentru o posibilă infecție cu VHB, ca de asemenea și pentru verificarea statusului imunizării împotriva VHB. Acesta trebuie să presupună testarea antigenului de suprafață al VHB (AgHBs), a anticorpilor antiHBc și a anticorpilor anti-HBs. Absența unei imunități împotriva VHB impune vaccinare specifică conform protocoalelor în vigoare.Anterior inițierii terapiei cu ofatumumab se recomandă screening pentru o infecție latentă cu Mycobacterium tuberculosis prin test QuatiFERON Gold Plus. În cazul unui test pozitiv pacientul va fi evaluat de către medic specialist pneumolog sau de boli infecțioase pentru stabilirea oportunității chimioprofilaxiei.–> … – Toți pacienții eligibili pentru care se planifică inițierea terapiei cu ofatumumab trebuie să fie evaluați pentru o posibilă infecție cu virusul varicelo-zosterian (VZV), ca de asemenea și pentru verificarea statusului imunizării împotriva VZV. Aceasta trebuie să presupună testarea IgM și IgG pentru VZV. Absența unei imunități împotriva VZV impune vaccinare specifică conform protocoalelor în vigoare. Se recomandă o schemă completă de vaccinare cu vaccin anti-varicela la pacienții fără anticorpi înainte de începerea tratamentului cu ofatumumab, după care începerea tratamentului trebuie amânată timp de 1 lună pentru a se permite obținerea unui efect complet al vaccinării.Anterior inițierii tratamentului cu ofatumumab se recomandă recoltarea unei hemoleucograme complete și excluderea unei posibile infecții sistemice active.<!–> … –><!–>Reacții asociate administrării injecției. Reacțiile asociate administrării injecției pot fi sistemice și locale:a)–>Reacții sistemice asociate administrării injecțieiReacțiile adverse sistemice asociate administrării tratamentului cu ofatumumab ar putea apărea în decurs de 24 ore de la injectare și, cu precădere, după prima injecție. Simptomele cel mai frecvent observate în studiile clinice includ febră, cefalee, mialgie, frisoane și fatigabilitate. Severitatea acestora a fost predominant (99.8%) ușoară până la moderată. Alte reacții sistemice asociate administrării injecției, raportate după punerea pe piață, au inclus erupții cutanate tranzitorii, urticarie, dispnee și angioedem și cazuri rare care au fost raportate ca anafilaxie.<!–>Unele simptome ale reacțiilor sistemice asociate administrării injecției pot să nu se distingă clinic de reacțiile acute de hipersensibilitate de tip 1 (mediate de IgE). Pacienții cu hipersensibilitate cunoscută mediată de IgE la ofatumumab nu trebuie tratați cu ofatumumab.–>Dacă apar, pentru reacțiile sistemice asociate administrării injecției se poate administra tratament simptomatic. În studiile clinice a fost observat numai un beneficiu limitat al administrării prealabile a tratamentului cu corticosteroizi, așadar, nu este necesar tratament prealabil cu corticosteroizi.<!–> … b)–>Reacții locale asociate administrării injecțieiReacțiile locale asociate administrării injecției, observate în studiile clinice, au inclus eritem, edem, prurit și durere la locul de injectare.<!–> … –>InfecțiiTratamentul cu ofatumumab poate prezenta risc crescut de infecții. Se recomandă evaluarea imunității pacientului înainte de începerea terapiei.<!–>Administrarea trebuie întârziată la pacienții cu o infecție activă până la rezolvarea acesteia.–>Ofatumumab nu trebuie administrat la pacienții sever imunocompromiși (de exemplu, neutropenie sau limfopenie semnificative).<!–>Dacă diagnosticul de LEMP este suspectat, tratamentul cu ofatumumab trebuie oprit până la excluderea acestuia.–>Toți pacienții eligibili pentru care se planifică inițierea terapiei cu ofatumumab trebuie să fie evaluați pentru o posibilă infecție cu VHB, ca de asemenea și pentru verificarea statusului imunizării împotriva VHB. Pacienții cu infecție activă cu VHB nu trebuie tratați cu ofatumumab. Pacienții cu rezultate serologice pozitive pentru o infecție anterioară cu VHB (AgHBs negativ și AC anti-HBc pozitiv) trebuie să consulte un medic specialist în afecțiunile hepatice înainte de începerea tratamentului.<!–>În cazul pacienților care prezintă infecții recurente/oportuniste se recomandă dozarea imunoglobulinelor serice. Prezența hipogamaglobulinemiei trebuie să ducă la evaluarea posibilității de administrare a imunoglobulinelor IV.–><!–>Tratamentul pacienților sever imunocompromisiPacienții sever imunocompromiși nu trebuie tratați până când tulburările imunitare nu sunt controlate.–>Nu se recomandă utilizarea altor imunosupresoare concomitent cu ofatumumab, cu excepția corticosteroizilor pentru tratamentul simptomatic al recidivelor.<!–>La începerea tratamentului cu ofatumumab după alte terapii imunosupresoare cu efecte imunologice prelungite, sau la începerea altor terapii imunosupresoare cu efecte imunologice prelungite după administrarea ofatumumab, trebuie avute în vedere durata și modul de acțiune a acestor medicamente, date fiind efectele imunosupresoare suplimentare posibile.–><!–>VaccinăriTrebuie administrate toate vaccinurile în conformitate cu recomandările privind imunizările, cu minimum 4 săptămâni înainte de începerea administrării ofatumumab pentru vaccinurile vii sau vii atenuate și, oricând este posibil, cu minimum 2 săptămâni înainte de începerea administrării ofatumumab pentru vaccinurile inactivate.–>Imunizarea cu vaccinuri vii sau vii atenuate nu este recomandată în timpul tratamentului și după întreruperea definitivă a acestuia, până la refacerea numărului de limfocite B. Tratamentul cu ofatumumab poate afecta eficacitatea vaccinurilor inactivate.<!–>–>Sarcina și alăptareaFemeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode eficiente de contracepție în timpul și timp de 6 luni după ultima administrare a tratamentului cu ofatumumab.<!–>Tratamentul cu ofatumumab trebuie evitat în timpul sarcinii dacă posibilul beneficiu nu depășește posibilul risc pentru făt.–>Folosirea tratamentului cu ofatumumab nu a fost studiată pentru pacientele care alăptau. În consecință, nu se cunoaște dacă ofatumumab este eliminat în laptele uman și astfel, nu poate fi exclus un risc la copilul alăptat în această perioadă scurtă de timp.<!–>–>Monitorizarea tratamentuluiPacienții aflați în tratament cu ofatumumab trebuie evaluați cel puțin de două ori pe an prin: 1) examinare clinică și calcularea scorului EDSS, și analize de sânge: hemoleucogramă, TGO, TGP, GGT. 2) examen IRM cerebral conform indicațiilor generale de monitorizare din cadrul protocolului de scleroză multiplă Criterii pentru întreruperea tratamentului Scor EDSS ≥ 7<!–>–><!–>OZANIMODObservație: Intervenție cu raport existent de Evaluare a Tehnologiilor Medicale (ETM) din partea ANMDMR; este în prezent inclus în programul național de tratament al sclerozei multiple prin contractare de tip cost-volum prin CNAS.–>Indicație terapeuticăOzanimod este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR) cu boală activă, definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice.<!–>–>Criterii de includere în tratament:Pacienți adulți cu scleroză multiplă recurent-remisivă (SMRR) cu boală activă, definită pe baza caracteristicilor clinice sau imagistice<!–>Nota: pot beneficia de continuarea tratamentului cu ozanimod pacienții cu aceasta indicație terapeutică care au primit anterior ozanomod, din surse de finanțare diferite de Programul Național de boli neurologice-scleroza multipla și nu au prezentat boala progresivă la medicamentul respectiv.–><!–>Tratament–>Doza recomandată și mod de administrareDoza recomandată de ozanimod este de 0,92 mg administrată oral cu sau fără alimente o dată pe zi.<!–>Schema de creștere treptată a dozei inițiale de ozanimoddin Ziua 1 până în Ziua 7 este obligatorie și este indicată în tabelul de mai jos. După perioada de 7 zile de creștere a dozei, doza recomandată este de 0,92 mg o dată pe zi.–><!–>

–>Reinițierea terapiei după întreruperea tratamentului:Este recomandat a se urma aceeași schemă de creștere a dozei, descrisă în tabelul de mai sus, atunci când tratamentul este întrerupt timp de:– 1 zi sau mai mult în timpul primelor 14 zile de tratament. … – mai mult de 7 zile consecutive între Ziua 15 și Ziua 28 de tratament. … – mai mult de 14 zile consecutive după Ziua 28 de tratament. … <!–>Dacă întreruperea tratamentului are o durată mai scurtă decât este menționat mai sus, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză, conform planificării.–><!–>Grupe speciale de paciențiPentru pacienții cu scleroză multiplă recurent remisivă (SMRR) cu vârsta > 55 ani datele disponibile sunt limitate. Nu este necesară ajustarea dozei pentru pacienții cu vârsta peste 55 ani. Se recomandă precauție la pacienții cu SMRR cu vârsta peste 55 ani, având în vedere datele disponibile limitate și potențialul unui risc crescut de apariție a reacțiilor adverse la acest grup de vârstă, în special în cazul tratamentului pe termen lung.–>Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.<!–>Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (Child-Pugh clasa A și B). Nu este recomandată administrarea ozanimod la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C).–>Siguranța și eficacitatea administrării la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.<!–>–>Contraindicații– Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți … – Imunodepresie … – Pacienți cu antecedente, în ultimele 6 luni, de infarct miocardic, angină instabilă, accident vascular cerebral, accident ischemic tranzitoriu, insuficiență cardiacă decompensată cu necesitatea spitalizării sau insuficiență cardiacă Clasa III/IV NYHA. … – Pacienți cu antecedente sau prezență de bloc atrioventricular tip II, grad doi sau bloc atrioventricular de gradul trei sau boală de nod sinusal, în afara situației în care pacientul are implantat un stimulator cardiac funcțional. … – Infecții severe active, infecții cronice active, cum sunt hepatita și tuberculoza. … – Neoplasme maligne active. … – Insuficiență hepatică severă (Child-Pugh clasa C). … – În timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace. … <!–>Atenționări și precauții speciale pentru utilizare:– Bradiaritmie … – Inițierea tratamentului cu ozanimod poate cauza scăderi tranzitorii ale frecvenței cardiace și prin urmare, trebuie urmată schema de creștere treptată a dozei inițiale, pentru atingerea dozei de întreținere (0,92 mg) în Ziua 8. Înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod, tuturor pacienților li se va efectua o electrocardiogramă pentru a se decela prezența oricăror afecțiuni cardiace preexistente. La pacienții cu anumite afecțiuni preexistente, se recomandă monitorizarea după administrarea primei doze, conform instrucțiunilor din RCP-ul ozanimod. … Se recomandă precauție la inițierea tratamentului cu ozanimod la pacienții aflați sub tratament cu un betablocant sau cu un blocant al canalelor de calciu (de exemplu diltiazem sau verapamil), din cauza efectelor potențial cumulative asupra scăderii frecventei cardiace. Tratamentul cu betablocante și blocante ale canalelor de calciu poate fi inițiat la pacienții la care se administrează doze stabile de ozanimod. Administrarea concomitentă de ozanimod la pacienții aflați sub tratament cu un betablocant în asociere cu un blocant al canalelor de calciu nu a fost studiată.–>Următoarele categorii de pacienți necesită evaluare cardiologică înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod pentru a se decide dacă tratamentul cu ozanimod poate fi inițiat în siguranță și pentru a se stabili strategia optimă de monitorizare după administrarea primei doze și pe parcursul tratamentului pe termen lung: antecedente de stop cardiac, boală cerebrovasculară, hipertensiune arterială necontrolată, apnee în somn severă netratată, antecedente de sincopă recurentă sau bradicardie simptomatică, prelungire semnificativă preexistentă a intervalului QT (QTc mai mare de 500 msec) sau alți factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, pacienți aflați sub tratament cu alte medicamente/diferite de betablocante/blocante ale canalelor de calciu, care pot potența bradicardia. Nu a fost studiată administrarea ozanimod la pacienții cărora li s-au administrat medicamente antiaritmice din clasa Ia (de exemplu chinidină, disopiramidă) sau clasa III (de exemplu amiodaronă, sotalol).<!–>–>Funcția hepaticăPot apărea creșteri ale valorilor serice ale aminotransferazelor la pacienții cărora li se administrează ozanimod. Înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod vor fi avute în vedere valorile recente (din ultimele 6 luni) ale transaminazelor și ale bilirubinei. În absența simptomelor clinice, valorile transaminazelor și ale bilirubinei trebuie monitorizate în lunile 1, 3, 6, 9 și 12 de tratament și periodic ulterior. Dacă se constată valori ale transaminazelor de peste 5 ori limita superioară a normalului, tratamentul cu ozanimod trebuie întrerupt și va fi reînceput numai după normalizarea valorilor transaminazelor. Pacienții cu afectare hepatică preexistentă pot prezenta un risc crescut de creștere a valorilor enzimelor hepatice în timpul administrării ozanimod.<!–>–>Efecte imunosupresoareAdministrarea de ozanimod poate crește riscul de apariție a infecțiilor, incluzând infecții oportuniste, și poate crește riscul de dezvoltare a neoplasmelor maligne, inclusiv cele cutanate. Pacienții cu afecțiuni concomitente sau cu factori de risc cunoscuți, cum este terapia imunosupresoare administrată anterior, necesită monitorizare atentă.<!–>–>InfecțiiOzanimod cauzează o reducere medie a numărului de limfocite în sângele periferic până la aproximativ 45% din valorile inițiale, ca urmare a retenției reversibile a limfocitelor în țesuturile limfoide. Prin urmare, ozanimod poate crește susceptibilitatea față de infecții. Înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod trebuie analizată o hemoleucogramă (HLC) recentă (respectiv din ultimele 6 luni sau după oprirea terapiei imunomodulatoare anterioare), care va include și numărul limfocitelor.<!–>Se recomandă de asemenea evaluări periodice ale HLC în timpul tratamentului. Dacă se confirmă numărul absolut de limfocite 0,5 x 109/l, moment în care poate fi luată în considerare reinițierea tratamentului cu ozanimod. Inițierea administrării ozanimod la pacienții cu orice infecție activă trebuie amânată până la momentul remiterii infecției. Dacă un pacient dezvoltă o infecție gravă pe parcursul tratamentului cu ozanimod, se va lua în considerare întreruperea tratamentului.–><!–>Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP)LMP a fost raportată la pacienți tratați cu modulatori ai receptorului S1P, inclusiv ozanimod. Dacă se suspectează LMP la un pacient aflat în tratament cu ozanimod, tratamentul trebuie suspendat până la excluderea LMP. Dacă se confirmă existența acestor simptome, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit.–><!–>ImunizăriNu sunt disponibile date clinice privind eficacitatea și siguranța imunizărilor la pacienții cărora li se administrează ozanimod. Utilizarea vaccinurilor vii atenuate trebuie evitată în timpul tratamentului cu ozanimod și timp de 3 luni după întreruperea administrării. Dacă imunizarea cu vaccinuri vii atenuate este necesară, acestea trebuie administrate cu cel puțin 1 lună înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod. Înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod se recomandă imunizarea împotriva virusului varicelo-zosterian (VVZ) a pacienților fără imunitate documentată față de VVZ.–><!–>Neoplasme cutanateDeoarece există un posibil risc de dezvoltare de tumori maligne cutanate, pacienții cărora li se administrează ozanimod trebuie avertizați privind expunerea la lumina soarelui, fără protecție. Acestor pacienți nu trebuie să li se administreze fototerapie concomitentă cu radiație UV-B sau fotochimioterapie-PUVA.–><!–>Edem macularApariția edemului macular, cu sau fără simptome vizuale, a fost observată pe parcursul terapiei cu ozanimod la pacienții cu factori de risc preexistenți sau comorbidități. Se recomandă ca pacienții cu diabet zaharat, uveită sau cu antecedente de retinopatie să fie evaluați oftalmologic înaintea inițierii tratamentului cu ozanimod și să le fie efectuate controale periodice pe parcursul tratamentului.–>

Pacienții ce prezintă simptome vizuale de edem macular trebuie evaluați și, dacă diagnosticul se confirmă, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit.<!–>–>Alte precauțiiDacă se suspectează apariția sindromului encefalopatiei posterioare reversibile, tratamentul cu ozanimod trebuie oprit.<!–>Ozanimod trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu afecțiuni respiratorii severe, fibroză pulmonară și boală pulmonară obstructivă cronică.–><!–>Femeile aflate la vârsta fertilăDin cauza riscului asupra fetusului, ozanimod este contraindicat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace. Înaintea inițierii tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie informate cu privire la acest risc asupra fetusului, trebuie să aibă un test de sarcină negativ și trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 3 luni după încetarea tratamentului.–><!–>Sarcina și alăptareaDatele provenite din utilizarea ozanimod la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, inclusiv avort fetal și anomalii fetale. În consecință, ozanimod este contraindicat în timpul sarcinii iar administrarea trebuie încetată cu 3 luni înaintea planificării unei sarcini.–>Ozanimod/metaboliții acestuia se excretă în lapte la animalele tratate în timpul lactației. Din cauza potențialului de reacții adverse grave la ozanimod/metaboliți pentru sugari, femeile cărora li se administrează ozanimod nu trebuie să alăpteze.<!–>Revenirea activității bolii în SM (efect rebound) după oprirea tratamentului cu ozanimod Trebuie avută în vedere posibilitatea exacerbării severe a bolii după oprirea tratamentului cu ozanimod. Pacienții trebuie monitorizați privind semnele relevante ale unei posibile exacerbări severe sau revenire a activității înalte a bolii la oprirea administrării ozanimod și trebuie instituit tratamentul adecvat, după caz.–><!–>–> … +
Anexa nr. 1<!–>
Alemtuzumab – criterii de selecție, pregătire, administrare și monitorizare a tratamentului–><!–>

–>

(la 15-04-2025,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 10 cod (L002G): SCLEROZA MULTIPLĂ – TRATAMENT IMUNOMODULATOR din Anexa nr. 2 a fost modificat de Punctul 10. din ANEXA din 2 aprilie 2025, aprobată prin ORDINUL nr. 1.065/575/2025, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 333 din 15 aprilie 2025
)

+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 11 cod (L04AA26-51): LUPUS ERITEMATOS SISTEMIC – AGENȚI BIOLOGICI: BELIMUMABUM**1, ANIFROLUMABUM**1<!–>I.–>INTRODUCEREI.1.<!–>Definiția afecțiunii. Lupusul eritematos sistemic (LES), boală cronică reumatică caracterizată prin manifestări clinice polimorfe, care afectează aproape toate organele și țesuturile, secundar pierderii pasagere a toleranței la "self" și producerii de autoanticorpi, este etichetată ca prototip al bolilor autoimune. Dintre autoanticorpii care caracterizează boala, anticorpii antinucleari și anticorpii anti- fosfolipidici sunt cei mai reprezentativi, leziunile celulare și tisulare fiind produse prin variate mecanisme mediate imunologic. Etiologia bolii nu este cunoscută în totalitate. Interacțiunea dintre factorii de mediu (radiațiile ultraviolete, virusurile, superantigenele bacteriene, medicamentele) cu factorii hormonali (nivele crescute ale estrogenilor, nivele scăzute ale testosteronului și metaboliților intermediari) și factorii imunologici (creșterea apoptozei ca sursă de antigene nucleare, scăderea eliminării celulelor apoptotice, deficiența înnăscută sau dobândită a unor fracțiuni de complement cum este C1q), pe un teren genetic predispozant, reprezentat de anumite gene ale complexului major de histocompatibilitate (CMH) de clasa a II-a (HLA DR, HLA DQ, HLA DP) și clasa a III-a (C2, C4), induce prin activarea și supraviețuirea limfocitelor B, autoanticorpi specifici responsabili de leziunile celulare și tisulare caracteristice bolii. … I.2.–>Prognostic terapeutic. Tratamentul în LES a contribuit la o creștere importantă a ratei de supraviețuire a pacienților cu această suferință și, în plus, cauzele de deces s-au modificat major. Astfel, dacă în absența tratamentului, majoritatea pacienților decedau din cauza activității bolii, actualmente, sub tratament, decesele sunt cauzate de evenimente cardiovasculare, infecții sau neoplazii. Totuși, în ciuda tratamentului standard, rata de mortalitate a pacienților cu LES rămâne crescută, fiind de aproximativ 4,6 ori mai mare față de populația generală. În plus, remisiunea durabilă în LES este atinsă la un număr limitat de pacienți, pe când o proporție crescută de pacienți (55-70%) continuă să prezinte o activitate a bolii cu o rată anuală a puseelor de activitate de aproximativ 1,2/pacient/an. Persistența activității bolii, prezentarea ca boală cronică cu pusee de activitate sau boală recurentă și corticoterapia prelungită sunt factori predictivi majori ai leziunilor tisulare sau de organ care ulterior determină acumulare suplimentară a altor leziuni tisulare, implicate nu numai în creșterea morbidității și mortalității, dar și în productivitate scăzută, alterarea calității vieții și costuri medicale directe crescute. Astfel, noi tratamente sunt necesare pentru pacienții cu LES pentru a induce o remisiune prelungită, scăderea dozelor necesare de glucocorticoizi, reducerea frecvenței puseelor de activitate a bolii și pentru a reduce acumularea leziunilor structurale care determină leziuni definitive de organ și insuficiențe pluri- viscerale. … I.3.<!–>Diagnosticul LES. Medicul de specialitate stabilește diagnosticul cert de LES. Pentru eligibilitatea terapiei biologice, diagnosticul va trebui să îndeplinească și criteriile de clasificare EULAR/ACR din 2019 prezentate în Tabelul 1, cu definițiile aferente din Tabelul 2.Tabel 1. Criterii de clasificare EULAR/ACR pentru LES (2019)–>Tabel 2. Definiția criteriilor de clasificare EULAR/ACR pentru LES (2019)

*) Poate fi observat la examen clinic sau dovadă fotografică.<!–>–> … … II.<!–>MANAGEMENTUL LESTratamentul LES, evaluarea activității bolii, criterii de includere/excludere și schema terapeutică pentru tratamentul cu belimumab, anifrolumab.–>II.1.<!–>Tratamentul LES. Tratamentul pacienților cu LES implică terapia puseelor de boală, cu realizarea pe cât posibil a celui mai scăzut nivel de activitate a bolii și astfel prevenirea leziunilor de organ; în plus, reducerea toxicității medicamentelor utilizate în tratamentul bolii este foarte importantă. Tratamentul LES este individualizat în funcție de forma clinică de boală, de nivelul de activitate a suferinței, de prezența leziunilor de organ, de asocierea comorbidităților și complicațiilor legate de boală și de tratament. Tratamentul LES implică măsuri generale și terapii medicamentoase. Pentru pacienții pediatrici cu LES diagnosticul și evaluarea bolii, recomandările de tratament, dozele și schemele terapeutice vor fi adaptate acestei categorii de pacienți; interpretarea testelor de laborator va ține cont de valorile normale ajustate funcție de vârstă.II.1.1.–>Măsuri generale:– evitarea expunerii la radiații ultraviolete, folosirea cremelor cu factor de protecție solară de peste 30; … – evitarea creșterii fotosensibilității prin alimente sau medicamente (sulfamide, tetracicline, chinolone); … – dietă echilibrată cu restricții adaptate terapiei sau perturbărilor metabolice (hiposodată, hipolipemiantă, hipoglucidică etc.); … – prevenirea aterosclerozei precoce: controlul tensiunii arteriale (ținta … – prevenirea osteoporozei: supliment calciu 1 g/zi oral, vitamina D 1000 UI/zi oral, utilizarea dozei minime eficiente de glucocorticoizi (de preferat ≤ 5 mg echivalent prednison/zi) sau renunțarea la corticoterapie oricând este posibil, administrarea de bifosfonați când doza de glucocorticoizi depășește 20 mg/zi echivalent prednison pentru mai mult de 3 luni; … – prevenirea infecțiilor: profilaxia endocarditei bacteriene la pacienții cu vegetații, profilaxia infecției cu Pneumocystis jirovecii la pacienții în tratament cu ciclofosfamidă sau glucocorticoizi > 20 mg/zi echivalent prednison; … – imunizarea: se indica vaccinarea anti-HPV (paciente <26 ani), vaccinare antigripală și anti- hepatită b (mai ales dacă se află în grupa de risc) antipneumococică (pacienții cu les sunt risc din cauza hiposplenismului funcțional deficitului complement); este contraindicată la acești pacienți imunizarea vaccinuri vii; … – sarcina este contraindicată în perioada de activitate a bolii, recomandându-se un minim de 6 luni de remisiune sau boală minim reziduală până la concepție; … – prevenirea progresiei către insuficiență renală a pacienților cu sindrom nefritic prin controlul tensiunii arteriale, prin utilizarea inhibitorilor de enzimă de conversie sau a blocanților de angiotensină; … – screening pentru neoplazii: col uterin, pulmonar, hematologic, sân, colon etc. … … II.1.2.<!–>Terapie farmacologicăa)–>Terapii medicamentoase standard utilizate în tratamentul LES:● glucocorticoizii reprezintă piatra de temelie în tratamentul LES. Efectul rapid este util în controlul simptomelor, dar și în reducerea inflamației. Se administrează de obicei oral, în formele ușoare și moderate, în doză zilnică ≤ 20 mg, cu reducere graduală. În formele severe se poate utiliza și pulsterapia intravenoasă cu metilprednisolon, de obicei 1 g/zi timp de 3 zile consecutive. După controlul activității bolii, dozele orale se scad progresiv, cu aproximativ 10% din doza săptămânală, astfel dozele medii-mari se recomandă să fie scăzute după cel puțin 4-6 săptămâni. Deși dezideratul ar trebui să fie reprezentat de renunțarea completă la glucocorticoizi, acest lucru nu este întotdeauna posibil. În acest caz, doza zilnică maximă recomandată de întreținere este de ≤ 5 mg/ zi. Administrarea pe termen lung implică riscul de a asocia noi comorbidități: osteoporoză, hipertensiune arterială, dislipidemie, ateroscleroză, cataractă, glaucom. O atenție particulară trebuie acordată riscului de reacții adverse după corticoterapie la pacienții cu LES pediatric, inclusiv în perspectiva afectării ireversibile a procesului de creștere, astfel încât vor fi în mod sistematic recomandate dozele și duratele de tratament cele mai mici posibil.<!–>● imunomodulatoarele:– antimalaricele de sinteză sunt utilizate în LES de peste 50 ani, fiind indicate pentru afectarea de tip cutanat, articular, serozitic sau pentru controlul fatigabilității și al manifestărilor constituționale, iar în momentul de față reprezintă terapia standard utilizată pentru scăderea riscului de reactivare a bolii. De asemenea, antimalaricele de sinteză reduc riscul de apariție a diabetului zaharat, au efecte antiagregante plachetare, hipolipemiante, ameliorează simptomatologia de tip sicca, permit reducerea dozelor de glucocorticoizi, limitează acumularea de leziuni ireversibile și cresc supraviețuirea. Cel mai utilizat preparat este hidroxiclorochina în doză de 200-400 mg/zi (5-7 mg/kg corp) oral. Pentru pacienții pediatrici cu LES doza nu va depăși 5mg/kg corp/zi, de obicei până la maximum 200 mg/zi. Efectul se instalează după aproximativ 6-12 săptămâni, devenind maxim la 6 luni. Se impune monitorizare oftalmologică la fiecare 6 luni din cauza riscului de leziuni retiniene ireversibile. Alte efecte adverse sunt reprezentate de: pigmentări cutanate, neuropatii periferice, intoleranța digestivă ș.a. (conform rezumatului caracteristicilor produsului). … – dapsona (utilizată doar la adulți) în doză de 100-200 mg/zi oral este utilă în afectarea cutanată, mai ales de tip lupus bulos. … –>● imunosupresoarele sunt indicate în formele severe de boală, cu risc vital din punct de vedere al afectării de organ, permițând reducerea activității puseului de boală cu reducerea indexului de leziuni tisulare și scăderea dozelor de glucocorticoizi în formele cortico-dependente sau cortico- rezistente.– ciclofosfamida, agent alchilant, este cel mai folosit imunosupresor în LES reprezentând standardul de tratament pentru afectarea severă de organ. Ciclofosfamida poate fi administrată intravenos (puls-terapie cu 500-1000 mg) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi, la copil nu se vor depăși dozele recomandate la adulți). Primul protocol cu ciclofosfamidă intravenos, așa numitul protocol NIH ("Național Institute of Health"), cuprinde 6 pulsuri lunare de ciclofosfamidă (750 mg/mp suprafață corporală, în cazurile de LES pediatric se începe cu 500 mg/mp suprafață corporală, cu posibila creștere funcție de toleranta), urmate de pulsuri la 3 luni a unei doze similare pentru încă 2 ani. Acest protocol, dezvoltat pentru tratamentul anumitor forme de nefrită lupică, reprezintă actualmente standardul pentru tratamentul unor forme de leziuni de organ cu severitate crescută (vasculită, miocardită, nefrită etc.). Incidența crescută de efecte adverse produse de ciclofosfamida administrată pe termen lung, în special toxicitatea ovariană și riscul de neoplazie, a contribuit la dezvoltarea protocolului "Euro-Lupus Nephritis Trial" cu ciclofosfamidă pe termen scurt cuprinzând administrarea la 2 săptămâni a 6 pulsuri (500 mg), urmate de menținerea remisiunii cu azatioprină (2 mg/kg corp/zi) oral. Toxicitatea pe termen scurt a ciclofosfamidei este dominată de riscul de infecții, greață și vărsături, cistită hemoragică, leucopenie și toxicitate hepatică. Administrarea de medicamente antiemetice înaintea pulsurilor de ciclofosfamidă pot reduce greața și voma. Administrarea de MESNA (2-mercaptoethan sodium sulfonate) în asociere cu hidratarea reduce incidența cistitei hemoragice. Pacienții tratați cu ciclofosfamidă oral trebuie să fie sfătuiți să se hidrateze corespunzător (1500-2000 mL/24 de ore). Riscul crescut de infecții asociat ciclofosfamidei nu este influențat de calea de administrare. Pacienții trebuie testați de tuberculoză, hepatite virale B și C, citomegalovirus. Toxicitatea pe termen lung este reprezentată de toxicitatea gonadală și riscul de cancer. Sunt disponibile puține date referitor la păstrarea funcției ovariene, dar administrarea unei doze cumulative de 8 g de ciclofosfamidă implică administrarea de preparate de tip agoniști de GnRH ("gonadotropin-releasing hormone"). O relație pozitivă între doza cumulativă de ciclofosfamidă și neoplazia de col uterin intra-epitelială a fost raportată la pacienții cu LES. Alte efectele secundare de care trebuie să se țină seama sunt (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului): constituționale (slăbiciune, iritabilitate, pierdere ponderală); gastrointestinale (anorexie, greață, vărsături, diaree, dureri abdominale); dermatologice (alopecie, modificări unghiale); hematologice (leucopenie, anemie aplastică); genito- urinare (cistita hemoragică, fibroză a vezicii urinare, insuficiență gonadală); neoplazii (carcinom de vezică, de cervix, carcinom vulvar); cardio-pulmonare (fibroză pulmonară, necroză miocardică); metabolice (secreție inadecvată de hormon antidiurectic). … – azatioprina este folosită ca primă intenție sau după puls-terapia cu ciclofosfamidă. Dozele uzuale sunt de 1-2,5 mg/kg corp/zi. Se începe cu doze de 50 mg/zi care se vor crește progresiv (cu 25-50 mg/săptămână), doza maximă nedepășind 200 mg/zi. Efectul imunosupresor se instalează în câteva săptămâni. Efectele secundare de luat în considerare sunt (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului): intoleranța digestivă; toxicitate hepatică (creșteri de transaminaze hepatice, uneori sindrom colestatic sever); reacții pancreatice; supresie medulară cu creșterea riscului de infecții; creșterea riscului de neoplazii, mai ales limfoame; în funcție de terenul genetic uneori poate induce un sindrom de hipersensibilizare acută cu rash, febră, insuficiență renală acută, pancreatită, hepatită și anemie severă. … – micofenolatul mofetil este un inhibitor de sinteză purinică, folosit ca primă intenție sau după terapie cu ciclofosfamidă, mai ales în tratamentul nefritei lupice. Dozele variază între 1-3 g/zi oral iar la copii, 10mg/kg sau 600 mg/mp de două ori pe zi oral (maxim 1.5g/zi). Dintre efectele secundare sunt de menționat (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea gastrointestinală (diaree, greață, vărsături, stomatite); leucopenie cu creșterea riscului de infecții. … – ciclosporina A acționează prin inhibarea activității limfocitelor T, fiind folosită de elecție pentru tratamentul nefritei membranoase. Dozele uzuale variază între 2,5-5 mg/kg corp/zi, la copil fără a se depăși dozele recomandate la adulți. Efectul imunosupresor se instalează după 2-3 luni de tratament. Efectele secundare uzuale sunt (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului): toxicitatea renală; hipertensiune arterială; toxicitatea hepatică; manifestări cutaneo-mucoase (rash, hirsutism, hiperplazie gingivală, ginecomastie); manifestări neurologice (crize epileptiforme, tremor). … – metotrexatul poate fi folosit în cazul formelor ușoare de boală, mai ales cu afectare articulară, doza fiind de 10-20 mg/săptămână sau în cazurile de LES pediatric 10 – 15mg/mp/săptămână, (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului pentru efectele adverse). … – leflunomida (utilizata doar la adulți) în doza uzuală de 10-20 mg/zi are aceleași indicații cu metotrexatul, deși există foarte puține studii efectuate (a se vedea și rezumatul caracteristicilor produsului pentru efectele adverse). … <!–>● tratamentul simptomatic:– antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt indicate în formele ușoare, ce nu pun în pericol viața pacientului, așa cum se întâmplă în afectarea de tip musculoscheletal, a sindromului febril sau a formelor ușoare de serozită. Din punct de vedere al riscului cardiovascular, naproxenul pare cel mai indicat. În ceea ce privește alte clase de AINS, merită menționat faptul ca ibuprofenul poate induce meningită aseptică, piroxicamul crește fotosensibilitatea, iar preparatele AINS de tip COX2-selective sunt de evitat în cazul sindromului antifosfolipidic. De asemenea, AINS pot determina efecte adverse hepatice (hepatocitoliză) sau renale (nefrită interstițială, sindrom nefrotic, necroză tubulară acută) ce fac dificilă diferențierea de patologia legată de activitatea bolii (a se vedea rezumatul caracteristicilor fiecărui produs). … – în funcție de manifestările bolii (de exemplu tratament topic). … –> … b)<!–>Terapii medicamentoase biologice în LES● Belimumab (DCI: Belimumabum) este un anticorp monoclonal complet uman din clasa IgG1 direcționat împotriva formei solubile a sBLyS ("soluble B lymphocyte stimulator"), inhibând legarea acestuia de receptorii de pe suprafața limfocitului B, cu alterarea funcției și supraviețuirii limfocitului B, cu rol major în patogeneza LES. Belimumab este indicat ca tratament asociat terapiilor standard existente pentru pacienții adulți sau copii în vârstă de peste 5 ani cu LES activ, cu autoanticorpi pozitivi, cu un grad înalt de activitate a bolii (de exemplu anticorpi anti-ADNdc pozitivi și complement seric scăzut) în ciuda terapiei standard a bolii.–>● Anifrolumab (DCI: Anifrolumabum) este un anticorp monoclonal complet uman de tip imunoglobulină G1 îndreptat împotriva subunității 1 a receptorului pentru interferonul de tip I (IFNAR1), ce determină inhibarea căilor de semnalizare ale IFN de tip I și, de asemenea, internalizarea IFNAR1. Anifrolumab reglează dezechilibrul dintre imunitatea adaptivă și cea înnăscută prezentă în LES prin blocarea diferențierii plasmocitelor și normalizarea subseturile de celule T periferice. Anifrolumab este indicat ca terapie asociată în tratamentul pacienților adulți cu LES activ, moderat până la sever, cu titru pozitiv de anticorpi, în ciuda utilizării tratamentului standard.<!–> … … … II.2.–>Evaluarea activității boliiEvaluarea activității bolii este obligatorie pentru introducerea unui pacient în tratamentul cu belimumab sau anifrolumab și se face de către medicul de specialitate care utilizează în acest sens indicele SELENA- SLEDAI ("Safety of Estrogens în Lupus Național Assessement – Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index" – Tabel 3). Se punctează dacă modificarea fiecărui domeniu de mai jos este prezentă în momentul vizitei sau în cele 30 zile anterioare acesteia. Scorul SELENA-SLEDAI total este suma scorurilor fiecărui domeniu și variază între 0-105, cu următoarea semnificație:– 0: remisiune completă; … – 1-5: activitate ușoară; … – 6-10: activitate moderată; … – 11-19: activitate intensă; … – > 20: activitate foarte intensă. … <!–>Pentru evaluarea puseelor de activitate a LES ("flare"), medicul de specialitate utilizează indicele SELENA-SLEDAI FI ("Safety of Estrogens în Lupus Național Assessement Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index Flare Index") prezentat în Tabelul 4. Acest indice necesită și evaluarea subiectivă a medicului. În acest sens, pentru evaluarea activității bolii, medicul de specialitate utilizează PGA ("Physician Global Assessement"), care este o scală analogă vizuală cu 4 puncte (Figura 1): 0 reprezintă absența bolii; 1 reprezintă boală cu activitate ușoară; 2 reprezintă boală cu activitate moderată; 3 reprezintă boală cu activitate severă.–>Tabel 3. Indexul de activitate SELENA-SLEDAI pentru LES

–>Tabel 4. Indexul de puseu de boală SELENA-SLEDAI FI pentru LES

<!–> … II.3.–>Tratamentul biologic cu belimumab și anifrolumabII.3.1.<!–>Criterii de includere a pacienților cu LES în tratamentul cu belimumab, anifrolumabPentru includerea unui pacient cu LES în terapia biologică cu belimumab sau anifrolumab este necesară îndeplinirea cumulativă a următoarelor criterii:1.–>vârsta peste 18 ani pentru pacienți adulți; vârsta între 5 și 18 ani pentru pacienți pediatrici (doar Belimumab se poate administra la pacienții pediatrici) … 2.<!–>diagnostic cert de LES care îndeplinește criteriile de clasificare EULAR/ ACR 2019; … 3.–>LES cu activitate moderată sau severă (SELENA-SLEDAI > 6, calculat pe baza evaluărilor efectuate cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab sau anifrolumab) în ciuda tratamentului medicamentos standard efectuat timp de minim 12 săptămâni înaintea deciziei privind indicația de belimumab sau anifrolumab, cu cel puțin unul dintre următoarele medicamente (cu excepția cazurilor de intoleranță sau reacții adverse majore), în monoterapie sau în terapie combinată, indicate diferențiat, în funcție de forma de manifestare și de severitatea bolii (pentru cazurile de LES pediatric doar preparatele indicate, la care dozele se ajustează corespunzător):– hidroxiclorochină 200-400 mg/zi; … – azatioprină 1-2,5 mg/kg corp/zi; … – micofenolat mofetil 1-3 g/zi; … – ciclosporină A 2,5-5 mg/kg corp/zi; … – metotrexat 15-20 mg/săptămână; … – leflunomidă 10-20 mg/ zi; … – ciclofosfamidă puls-terapie (0,5-1 g/puls) sau oral (1-2 mg/kg corp/zi). … … 4.<!–>LES în tratament cortizonic (cel puțin 5 mg/zi echivalent prednison, pentru cazurile de LES pediatric doar în cazurile indicate, la care dozele se ajustează corespunzător). … 5.–>Autoimunitate de tip lupic (oricare dintre cei de mai jos), evaluare efectuată cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab sau anifrolumab):– anticorpi anti-nucleari (ANA) în orice titru anormal (peste valoarea de referință a laboratorului); … – anticorpi anti-ADNdc în orice titru anormal (peste valoarea de referință a laboratorului sau dublul limitei superioare a normalului pentru metoda ELISA); … – anticorpi anti-Sm în orice titru anormal (peste valoarea de referință a laboratorului); … … 6.<!–>Complement scăzut (oricare dintre: C3, C4, CH50) sub valoarea de referință a laboratorului oricând pe parcursul evoluției bolii. … 7.–>Evaluarea activității bolii de către medic (PGA) de cel puțin 1 (evaluare efectuată cu maximum 30 zile înainte de indicarea terapiei cu belimumab sau anifrolumab). … <!–> … II.3.2.–>Contraindicații și criterii de excludere din tratamentul biologicA.<!–>Anticorpi anti-BlyS: Belimumab– LES cu afectare renală severă curentă: proteinurie > 1,5 g/24 de ore și/sau clearance al creatininei ≤ 30 mL/minut/1.73 mp (pacientul poate avea afectare renală severă în antecedente). … – LES cu afectare neurologică severă curentă. … – LES sever cu afectare de organ, în cursul tratamentului cu alte terapii biologice (de ex. rituximab), este permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out. … – LES în cursul tratamentului cu terapii experimentale; este permisă utilizarea de belimumab după perioada de wash-out. … – pacienți cu infecții severe (actuale, netratate) precum (dar nu limitativ): stări septice, abcese, tuberculoză activă, infecții oportuniste, hepatite virale B sau C, infecția cu HIV sau orice alte infecții considerate semnificative în opinia medicului curant. … – pacienți cu hipogammaglobulinemie (IgG seric <400 mg dl) sau deficiență de iga (iga seric < 10 dl). … – pacienți cu transplant de organ sau transplant de măduvă sau celule stem hematopoietice. … – hipersensibilitate sau alergie la belimumab sau la orice component din preparat. … – sarcina și alăptarea. … – pacienți cu stări de imunodeficiență severă. … – administrarea vaccinurilor cu germeni vii concomitent cu belimumab sau în ultimele 30 de zile. … – afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog. … – orice contraindicații menționate de rezumatul caracteristicilor produsului; … – atenționări: pacienții care se prezintă cu semne neurologice noi sau cu deteriorarea semnelor și simptomelor preexistente în cursul tratamentului cu belimumab trebuie evaluați pentru leucoencefalopatie progresivă multifocală; se recomandă precauție dacă belimumab se administrează concomitent cu ciclofosfamidă. … – lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament. … – pierderea calității de asigurat. … – pentru cazurile de LES pediatric se utilizează doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienți. … … B.–>Anticorpi anti-IFNAR1: Anifrolumab– LES cu afectare renală severă curentă: raport proteine urinare/creatinină urinară > 2 mg/mg și/sau rata filtrării glomerulare ≤ 30 mL/minut/1.73 mp (pacientul poate avea afectare renală severă în antecedente). Au fost excluși din studii pacienții care prezentau nefrită lupică activă severă. … – LES cu afectare severă curentă la nivelul sistemului nervos central. … – LES în terapie asociată cu alte terapii biologice. Este permisă utilizarea de anifrolumab după perioada de wash-out. … – LES în cursul tratamentului cu terapii experimentale; este permisă utilizarea de anifrolumab după perioada de wash-out. … – Pacienți cu infecție activă semnificativă din punct de vedere clinic până când infecția nu se rezolvă sau nu este tratată adecvat. Nu trebuie administrat la pacienții cu tuberculoză activă. … – Hipersensibilitate sau alergie la anifrolumab sau la orice component din preparat. … – Nu este recomandat în timpul sarcinii, alăptării și la femeile cu potențial fertil care nu utilizează metode contraceptive, cu excepția cazului în care beneficiul posibil justifică riscul potențial. … – Pacienți cu stări de imunodeficiență severă primară. … – Administrarea vaccinurilor cu virusuri vii sau atenuate concomitent cu anifrolumab nu este recomandată. … – Afecțiuni maligne prezente sau afecțiuni maligne în ultimii 5 ani, fără avizul medicului oncolog. … – Orice contraindicații menționate de rezumatul caracteristicilor produsului. … – Lipsa/retragerea consimțământului pacientului față de tratament. … – Pierderea calității de asigurat. … … …

II.3.3.<!–>Criterii de continuare a terapiei cu belimumab sau anifrolumabTratamentul se continuă ulterior după primele 24 săptămâni, atâta timp cât există beneficiul terapeutic obținut la prima evaluare și nu există reacții adverse care să impună oprirea acestuia.–>Pentru continuarea terapiei biologice cu belimumab sau anifrolumab este necesară îndeplinirea a cel puțin unui criteriu la fiecare 24 săptămâni:1.<!–>scăderea SELENA-SLEDAI … 2.–>reducerea necesarului de glucocorticoizi față de doza inițială dinaintea începerii tratamentului biologic. … 3.<!–>menținerea sau reducerea evaluării activității bolii de către medic (PGA) … 4.–>absența puseelor de boală severe de la evaluarea precedentă. … <!–>Tratamentul biologic se întrerupe dacă nu sunt îndeplinite criteriile de continuare sau dacă apar reacții adverse severe la belimumab sau anifrolumab care să îndeplinească criteriile de excludere sau contraindicațiile față de tratamentul biologic.–>Pentru cazurile de LES pediatric se utilizează doar criteriile aplicabile acestei categorii de pacienți.<!–> … II.3.4.–>Screeningul anterior inițierii terapiei cu belimumab sau anifrolumabDeși nu sunt relatate cazuri de activare a tuberculozei sau de reactivare a hepatitei cu virusurile hepatitice B și C, radiografia pulmonară, determinarea serologiei virusurilor B (antigen HBs, anticorpi anti-HBc, anticorpi anti-HBs) și C (anticorpi anti-HCV) sunt recomandate înaintea începerii tratamentului cu belimumab sau anifrolumab.<!–> … II.3.5.–>Administrarea tratamentului biologicA.<!–>Anticorpi anti-BLyS: Belimumab– Tratamentul cu belimumab trebuie inițiat și supravegheat de către un medic calificat cu experiență în diagnosticarea și tratarea LES, care lucrează într-o secție/compartiment de reumatologie, medicină internă sau reumatologie pediatrică/pediatrie, ce posedă dotările și personalul calificat necesare pentru supravegherea terapiei cu belimumab. … – Belimumab se administrează intravenos prin perfuzie pe parcursul unei perioade de 1 oră și trebuie reconstituit și diluat înainte de administrare. Schema de doze recomandată este de 10 mg/kg corp belimumab în zilele 0, 14 și 28, și apoi la intervale de 4 săptămâni. Premedicația, incluzând un antihistaminic în asociere sau nu cu un antipiretic, poate fi administrată înainte de perfuzia cu belimumab. … – Administrarea belimumab poate conduce la reacții de hipersensibilitate severe care pot pune viața în pericol și la reacții cauzate de perfuzie. Riscul cel mai mare al reacțiilor de hipersensibilitate se manifestă mai frecvent la primele 2 doze, dar el trebuie luat în considerație la fiecare administrare. Pacienții cu antecedente de alergii sau reacții de hipersensibilitate la medicamente pot avea un risc mai mare de reacții de hipersensibilitate la belimumab. Perfuziile cu belimumab trebuie administrate de către personal medical calificat instruit pentru administrarea tratamentului prin perfuzie, în centre în care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reacții. Pacienții trebuie să rămână sub supraveghere clinică pentru o perioadă prelungită de timp (câteva ore), luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat al reacției. … … B.–>Anticorpi anti-IFNAR1: Anifrolumab– Tratamentul trebuie inițiat și supravegheat de către un medic cu experiență în tratarea LES. … – Doza recomandată este de 300 mg, administrată ca perfuzie intravenoasă pe o perioadă de 30 de minute, la interval de 4 săptămâni. Dacă este omisă o perfuzie planificată, tratamentul trebuie administrat cât mai curând posibil. Trebuie menținut un interval minim de 14 zile între doze. … – Administrarea de anifrolumab poate determina reacții grave de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie. La pacienții cu istoric de reacții legate de administrarea în perfuzie, premedicația (de exemplu, un antihistaminic) poate fi administrată înainte de perfuzia cu anifrolumab. Dacă apare o reacție gravă legată de perfuzie sau de hipersensibilitate (de exemplu, anafilaxie), administrarea anifrolumab trebuie întreruptă imediat și trebuie inițiat un tratament adecvat. … – Toate reacțiile de hipersensibilitate la anifrolumab au fost raportate la primele 6 perfuzii, dar riscul de apariție a unei astfel de reacții trebuie luat în considerație la fiecare administrare. Reacțiile de hipersensibilitate au fost predominant de intensitate ușoară până la moderată și nu au determinat întreruperea tratamentului cu anifrolumab. … – Pacienții cu antecedente de alergii sau reacții de hipersensibilitate la medicamente pot avea un risc mai mare de reacții de hipersensibilitate la anifrolumab. Perfuziile cu anifrolumab trebuie administrate de către personal medical calificat instruit pentru administrarea tratamentului prin perfuzie, în centre în care sunt imediat disponibile resurse pentru gestionarea acestor reacții. Pacienții trebuie să rămână sub supraveghere clinică pentru o perioadă prelungită de timp (câteva ore), luând în considerare posibilitatea unui debut întârziat al reacției. … … … II.3.6.<!–>Prescrierea tratamentului cu belimumab sau anifrolumabMedicul de specialitate (reumatologie, nefrologie, boli infecțioase, pediatrie sau medicină internă) care are dreptul de a prescrie tratament specific în conformitate cu Hotărârea Guvernului nr. 720/2008 pentru aprobarea Listei cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, republicată, cu modificările și completările ulterioare, va completa o foaie de observație clinică generală/fișă medicală care va conține evaluările clinice și de laborator sau imagistice necesare, datele fiind introduse în aplicația informatică Registrul Român de Boli Reumatice.–>Se recomandă înregistrarea următoarelor date, atât la inițierea terapiei, cât și pe parcursul evoluției bolii sub tratament:– informații demografice și generale despre pacient; … – diagnosticul cert de LES, care îndeplinește criteriile EULAR/ACR 2019; … – istoricul bolii (debut, evoluție, scheme terapeutice anterioare: preparate, doze, data inițierii și data opririi tratamentului, evoluție sub tratament); … – antecedente semnificative și comorbidități; … – evaluarea activității bolii conform cu SELENA-SLEDAI; … – evaluarea activității bolii de către medic (PGA); … – evaluarea puseelor de activitate a bolii conform cu SELENA-SLEDAI FI; … – rezultatele testelor pentru hepatitele virale B și C, avizul medicului gastroenterolog sau infecționist în cazul unui rezultat pozitiv; … – alte teste de laborator relevante; … – justificarea recomandării tratamentului biologic (verificarea îndeplinirii criteriilor de protocol); … – preparatul biologic recomandat: denumirea comună internațională și denumirea comercială, precizând doza și schema terapeutică; … – apariția și evoluția în caz de reacții adverse post-terapeutice, complicații, comorbidități. … <!–>Scala analogă vizuală (VAS) pentru evaluarea globală a activității bolii de către medic (PGA) este completată direct pe fișă, acesta semnând și datând personal.–>Pentru inițierea terapiei biologice cu belimumab sau anifrolumab se recomandă obținerea unei a doua opinii de la un medic primar în specialitatea reumatologie dintr-un centru universitar (București, Iași, Cluj, Târgu Mureș, Constanța, Craiova, Timișoara) privind diagnosticul, gradul de activitate a bolii și necesitatea instituirii tratamentului biologic cu belimumab sau anifrolumab. Pentru medicul care oferă a doua opinie se aplică aceleași reguli ca pentru medicul care inițiază și supraveghează tratamentul cu belimumab sau anifrolumab (vezi cap. II.3.5).<!–>Medicul curant are obligația să discute cu pacientul (pentru cazurile de LES pediatric cu părintele sau reprezentantul legal) starea evolutivă a bolii, prognosticul și riscurile de complicații, justificând indicația de tratament biologic. Vor fi detaliate atât beneficiile previzibile, cât și limitele și riscurile potențiale ale acestei terapii, vor fi discutate diversele variante de tratament disponibil (preparate și scheme terapeutice), precum și monitorizarea necesară, astfel încât pacientul (pentru cazurile de LES pediatric părintele sau reprezentantul legal) să fie complet informat asupra tuturor aspectelor legate de tratamentul biologic recomandat. Medicul curant va solicita pacientului (pentru cazurile de LES pediatric părintelui sau reprezentantului legal) să semneze o declarație de consimțământ informat privind tratamentul recomandat, care va include în clar denumirea comună internațională și numele comercial al preparatului recomandat și va fi semnată și datată personal de către pacient (pentru cazurile de LES pediatric de către părinte sau reprezentantul legal). Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului biologic precum și pe parcursul acestuia, dacă pacientul trece în grija altui medic curant. Medicul curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat.–> … … … (la 05-09-2024,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 11 a fost modificat de Punctul 3. , Anexa din ORDINUL nr. 4.396 din 29 august 2024, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 896 din 5 septembrie 2024
)
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 12 cod (L014AE): FIBROZA PULMONARĂ IDIOPATICĂ<!–>I.–>Indicații terapeutice:Fibroza pulmonară idiopatică la adulți.<!–> … II.–>Diagnostic:Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică stabilit conform criteriilor ATS/ERS prin prezența unuia din:1.<!–>Biopsie pulmonară (pe cale chirurgicală sau transbronșică) care arată un aspect tipic sau probabil de "Pneumonie interstițială uzuală" (anexa 2) și un aspect pe computerul tomograf de înaltă rezoluție de Pneumonie interstițială uzuală tipică sau posibilă (anexa 1) … 2.–>Aspect pe computerul tomograf de înaltă rezoluție de Pneumopatie interstițială uzuală tipică (anexa 1) în absența biopsiei pulmonară sau cu aspect de Pneumopatie interstițială uzuală probabilă dacă în urma discuției în Comisia multidisciplinară se consideră a fi un caz de fibroză pulmonară idiopatică (evoluție spre agravare a parametrilor funcționali respiratori sau starea clinică a pacientului face riscantă biopsia pulmonară). … <!–> … III.–>Criterii de includere, în tratamentul cu medicație antifibrotică:a)<!–>criterii de includere tratament cu nintedanibum:1.–>Adult cu fibroză pulmonară idiopatică în toate stadiile … 2.<!–>Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică (conform paragrafului diagnostic), realizat cu maxim 5 ani în urmă … 3.–>Absența altei cauze de boală pulmonară interstițială pe baza criteriilor anamnestice, clinice și a unei baterii minimale de teste imuno logice (factor reumatoid, anticorp antinuclear, anticorpi antipeptid ciclic citrulinat). În prezența unor teste imunologice pozitive este necesar un consult reumatologic pentru excluderea unei colagenoze. … 4.<!–>Evaluare funcțională respiratorie cu indice de permeabilitate bronșică (VEMS/CVF) mai mare decât limita inferioară a normalului … … b)–>criterii de includere tratament cu pirfenidonum:1.<!–>Adult cu fibroză pulmonară idiopatică ușoară sau moderată … 2.–>Nefumător sau sevrat de fumat de cel puțin 3 luni … 3.<!–>Diagnostic de Fibroză pulmonară idiopatică (conform paragrafului diagnostic), realizat cu maxim 5 ani în urmă … 4.–>Absența altei cauze de boală pulmonară interstițială pe baza criteriilor anamnestice, clinice și a unei baterii minimale de teste imunologice (factor reumatoid, anticorp antinuclear, anticorpi antipeptid ciclic citrulinat). În prezența unor teste imunologice pozitive este necesar un consult reumatologic pentru excluderea unei colagenoze. … 5.<!–>Evaluare funcțională respiratorie cu indice de permeabilitate bronșică (VEMS/CVF) mai mare decât limita inferioară a normalului … … … IV.–>Criterii de excludere, tratament cu medicație antifibrotică:a)<!–>criterii de excludere tratament cu nintedanibum1.–>Intoleranță la nintedanibum sau excipienți, arahide sau soia … 2.<!–>Sarcină în evoluție sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepție eficient. … 3.–>Insuficiență hepatică moderată sau severă (Clasa Child-Pugh B, C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N) … 4.<!–>Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml min) sau boală renală terminală care necesită dializă … 5.–>Utilizare concomitentă cu ketoconazol, eritromicină, ciclosporină … … b)<!–>criterii de excludere tratament cu pirfenidonum1.–>Intoleranță la pirfenidonum sau excipienți … 2.<!–>Sarcina în evoluție sau alăptare; persoanele de sex feminin de vârstă fertilă trebuie să folosească un sistem de contracepție eficient. … 3.–>Insuficiența hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) sau anomalii biologice hepatice (bilirubina totală > x 1 N, ALAT sau ASAT > 3 X N, fosfataza alcalină > x 2,5 N) … 4.<!–>Insuficiența renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml min) sau boală renală terminală care necesită dializă … 5.–>Utilizare concomitentă cu fluvoxamină … … Tratament:Alegerea medicației antifibrotice se va face ținând seama de forma de boală, criteriile de excludere și contraindicațiile fiecărui produs.a)<!–>tratament cu nintedanibum:Doze: Doza uzuală este de 1 cp a 150 mg de două ori pe zi, la interval de aproximativ 12 ore, fără necesitatea titrării dozei la inițierea tratamentului. Capsulele trebuie administrate cu alimente, înghițite întregi, cu apă, și nu trebuie mestecate sau zdrobite. Doza zilnică de 100 mg de două ori pe zi este recomandată a fi utilizată numai la pacienții care nu tolerează doza zilnică de 150 mg de două ori pe zi. Dacă este omisă o doză, administrarea trebuie reluată cu următoarea doză recomandată, conform programului de administrare, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară. Doza zilnică maximă recomandată de 300 mg nu trebuie depășită.–>Durata: Nintedanibum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum și în cazul în care medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient.<!–> … b)–>tratament cu pirfenidonum:Doze: Medicamentul se administrează pe cale orală, fiind necesară titrarea dozei la inițierea tratamentului. Zilele 1 – 7: o capsulă/compr. film. de 267 mg de trei ori pe zi (801 mg/zi). Zilele 8 – 14: două capsule/compr film de 267 mg de trei ori pe zi (1602 mg/zi). Doza uzuală se ia începând cu ziua 15: 1 comprimat a 801 mg de trei ori pe zi (2403 mg/zi), la intervale de 8 ore. Reconstituirea dozei zilnice de 2403 mg se poate obține și prin utilizarea a 3 capsule/compr film de 267 mg administrate de 3 ori pe zi, la interval de 8 ore. Medicamentul se ia asociat cu alimente pentru a evita intoleranța digestivă (greață). Doza uzuală poate fi scăzută în caz de efecte adverse, până la cantitatea tolerată de pacient, dacă reacțiile adverse sunt severe se poate întrerupe tratamentul 1 – 2 săptămâni. Nu se recomandă doze mai mari de 2403 mg/zi pentru niciun pacient. Întreruperea tratamentului mai mult de 14 zile necesită reluarea tratamentului cu schema inițială<!–>Durata: Pirfenidonum se administrează pe o perioadă nedefinită. Tratamentul va fi oprit în caz de efecte secundare semnificative care nu răspund la scăderea dozei precum și în cazul în care medicul curant consideră că tratamentul nu este eficient.–> … <!–>NOTĂ. Cele două medicamente antifibrotice nu se asociază.–>Efecte secundare. Medicul pneumolog curant este obligat să informeze pacientul asupra potențialelor efecte secundare și de a obține confirmarea în scris a acestei informări. Medicul pneumolog curant este obligat să raporteze către ANMDM reacțiile adverse clinic semnificative.<!–>Monitorizarea tratamentuluiEste obligația medicului pneumolog curant. Ea constă în primul an din următoarele:– Clinic și biologic (transaminaze, bilirubina, fosfataza alcalină) cel puțin o dată pe lună în primele 6 luni apoi minim o dată la trei luni … – Funcțional respirator cel puțin de trei ori pe an (minim spirometrie și DLco) … – Imagistic cel puțin o dată pe an prin examen CT (de înaltă rezoluție cu secțiuni subțiri sub 3 mm) … –>Monitorizarea tratamentului după 1 an este particularizată în funcție de caracteristicile pacientului (severitate, boli asociate, grad de dependență), fiind cel puțin anuală, ideal similară cu cea din primul an.<!–>–>Oprirea tratamentului cu medicație antifibrotică:– Decizia pacientului de a întrerupe tratamentul contrar indicației medicale. … – Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul intoleranței la tratament care nu răspunde la scăderea dozei, … – Decizia medicului de întrerupere a tratamentului în cazul unui efect considerat insuficient. … <!–>–>Contraindicații și Precauții:a)<!–>Contraindicații utilizare nintedanibum:– Hipersensibilitate la nintedanibum sau excipienți … – Hipersensibilitate la arahide sau soia … – Insuficiența hepatică moderată și severă (Clasa Child-Pugh B sau C) sau anomalii biologice hepatice (ALAT sau ASAT > 3 X N) … – Insuficiența renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml min) … – Afecțiuni congenitale cu risc hemoragic … – Sindroame de hipocoagulabilitate congenitale … – Accident vascular cerebral recent … – Ischemie miocardică acută, dacă pacientul se află în perioada de tratament cu nintedanibum se întrerupe administrarea … – Perforația gastrică intestinală, nu se permite reluarea tratamentului … Precauții utilizare nintedanibum:● Monitorizarea cardiologică atentă a pacienților cu interval QT lung–>● Tratamentul cu Nintedanib se oprește înaintea oricărei intervenții chirurgicale și se poate relua la după minim 4 săptămâni postoperator, dacă pacientul este considerat vindecat.<!–>● Au fost raportate cazuri de hemoragie în perioada ulterioară punerii pe piață (inclusiv la pacienți cu sau fără tratament cu anticoagulante sau cu alte medicamente care ar putea cauza hemoragie). Prin urmare, acestor pacienți trebuie să li se administreze tratament cu nintedanibum numai dacă beneficiul prevăzut depășește riscul potențial.–><!–> … b)–>Contraindicații utilizare pirfenidonum:– Hipersensibilitate la pirfenidonă sau excipienți … – Insuficiența hepatică severă (Clasa Child-Pugh C) sau anomalii biologice hepatice (bilirubina totală > x 1 – 2 N, ALAT sau ASAT > 3 X N și fosfataza alcalină > x 2,5 N) … – Insuficiența renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml min) … … <!–>PrescriptoriTratamentul va fi inițiat de medicul pneumolog curant și poate fi continuat și de medicul pneumolog din teritoriu în baza scrisorii medicale emisă de medicul pneumolog curant.–><!–>Modalități de prescriere:Medicul pneumolog curant va întocmi un dosar ce va consta în:1.–>Istoricul clinic al pacientului (ce va prezenta detalii asupra criteriilor de includere/excludere) … 2.<!–>Raportul CT însoțit de imagini pe CD sau stick de memorie … 3.–>Raportul anatomopatologic dacă este cazul … 4.<!–>Explorare funcțională respiratorie (minim spirometrie și DLco) … 5.–>Alte investigații care să certifice îndeplinirea criteriilor de includere/excludere … 6.<!–>Declarație de consimțământ informat a pacientului privind tratamentul recomandat … 7.–>Fișa pacientului tratat cu medicație antifibrotică. … <!–>Consimțământul este obligatoriu la inițierea tratamentului, precum și pe parcursul acestuia, dacă: se schimbă schema terapeutică sau pacientul trece în grija altui medic pneumolog curant. Medicul pneumolog curant are obligația de a păstra originalul consimțământului informat, care face parte integrantă din dosarul pacientului.–> … +
Anexa nr. 1<!–>Criterii de clasificare a imaginilor CT de fibroză pulmonară (ATS/ERS):1.–>Pneumopatie Interstițială Uzuală (UIP) tipică● Prezența aspectului de "fagure de miere" cu sau fără bronșiectazii/bronșiolectazii de tracțiune<!–>● Leziunile predomină subpleural și bazal (deși pot exista leziuni și la nivelul lobilor superiori)–>● Prezența unor opacități de tip reticular subpleural<!–>● Pot exista opacități de tip "geam mat" suprapuse peste opacitățile de tip reticular (dar să nu constituie leziunea dominantă)–> … 2.<!–>Pneumopatie Interstițială Uzuală (UIP) probabilă● Prezența unor opacități de tip reticular subpleural și bazal–>● Prezența unor bronșiectazii/bronșiolectazii de tracțiune<!–>● Pot exista opacități de tip "geam mat" suprapuse peste opacitățile de tip reticular (dar să nu constituie leziunea dominantă)–> … 3.<!–>Aspect nedeterminat pentru Pneumopatie Interstițială Uzuală (UIP)● Predominanța subpleurală și bazală–>● Opacități de tip reticular de mică amploare<!–>● Opacități de tip "geam mat" de mică amploare sau distorsiuni–>● Caracteristicile CT și/sau distribuția leziunilor fibrotice nu sugerează o etiologie specifică<!–> … 4.–>Diagnostic alternativ – Leziuni care sugerează un alt diagnostic● Chiste aeriene multiple, bilaterale, la distanță de zonele de fibroză în fagure de miere<!–>● Aspect în mozaic de opacifiere/air-trapping (bilateral, în cel puțin trei lobi)–>● Predominanța leziunilor de tip "geam mat<!–>● Micronoduli centorolobulari sau profunzi–>● Opacități de tip condensare alveolară<!–>● Leziuni predominante la nivelul zonelor peribronho-vasculare, perilimfatice sau în zonele superioare și medii pulmonare–> … <!–>–> +
Anexa nr. 2<!–>Criterii histopatologice pentru diagnosticul de Pneumopatie interstițială uzuală (ATS/ERS):1.–>Pneumopatie interstițială uzuală (UIP) tipică:● aspect de fibroză densă/distorsiune arhitectonică marcată, ± zone în fagure de miere, cu distribuție predominant subpleurală/paraseptală<!–>● distribuție parcelară a fibrozei la nivelul parenchimului pulmonar–>● prezența de focare fibroblastice<!–>● absența aspectelor care sugerează un diagnostic alternativ–> … 2.<!–>Pneumopatie interstițială uzuală (UIP) probabilă:● aspect de fibroză/distorsiune arhitectonică marcată, ± zone în fagure de miere, cu distribuție predominant subpleurală/paraseptală de mai mică amploare comparativ cu aspectul tipic–>ȘI<!–>● absența aspectelor care sugerează un diagnostic alternativ–>SAU<!–>● aspect exclusiv de fagure de miere–> … 3.<!–>Pneumopatie interstițială uzuală (UIP) nedeterminată● fibroză/distorsiune arhitecturală cu caracteristici ce favorizează fie un alt pattern decât UIP sau caracteristice UIP secundar unei alte cauze–>● unele caracteristici ale UIP, dar cu alte elemente care sugerează un diagnostic alternativ<!–> … 4.–>Diagnostic alternativ:● Caracteristici sau alte pattern-uri histologice ale altor pneumopatii interstițiale idiopatice (absența focarelor fibroblastice, sau fibroză fină)<!–>● Caracteristici histopatologice ce susțin alte boli (pneumonită de hipersensibilitate, histiocitoză cu celule Langerhans, sarcoidoză, limfangioleiomiomatoză etc.).–> … <!–>–>(la 04-07-2022,
Protocolul terapeutic corespunzător poziției nr. 12 cod (L014AE): FIBROZA PULMONARĂ IDIOPATICĂ din Anexa nr. 2 a fost modificat de Punctul 12 din ANEXA la ORDINUL nr. 1.724 din 29 iunie 2022, publicat în MONITORUL OFICIAL nr. 664 din 04 iulie 2022
)
+
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 13, cod (L022B): EPOETINUM ÎN ANEMIA ONCOLOGICĂ<!–>I.–>Indicația terapeutică1.<!–>Tratamentul anemiei și simptomelor asociate la pacienții adulți cu cancer (tumori solide, sindroame limfoproliferative (ex: limfoame maligne, mielom multiplu, etc.)), la care se administrează chimioterapie. … 2.–>Tratamentul anemiei și simptomelor asociate la pacienții cu sindroame mielodisplazice … … II.<!–>Criterii de includere în tratament– Tratamentul trebuie inițiat numai la pacienții adulți cu cancer la care se administrează chimioterapie ce prezintă anemie medie (limitele hemoglobinei de 8 până la 10 g/dl), fără deficit de fier. Simptomele și urmările anemiei pot varia în funcție de vârstă, sex și contextul general al bolii; este necesară o evaluare de către medic a evoluției clinice și a stării fiecărui pacient. … – Tratament de prima linie a anemiei simptomatice din sindroamele mielodisplazice cu risc scăzut sau intermediar – 1 la care eritropoetina serică ≤ 500 mUI/ml. … … III.–>Criterii de excludere– hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți … – valori ale Hg <8 g dl în momentul inițierii tratamentului cu epoetine … – anemie de altă cauză (deficite de fier, folați, vitamina B12) … – pacienți cu aplazie eritroidă pură … – hipertensiune arterială grad înalt inadecvat controlată prin medicație antihipertensivă … – pacienți cu risc de a dezvolta tromboza venoasă profundă … – pacienți cu angina pectorală instabilă … … IV.<!–>TratamentEritropoietinele trebuie administrate subcutanat la pacienții cu anemie medie (concentrația hemoglobinei <10 g dl [6,2 mmol l] pentru a crește hemoglobina nu mai mult de 12 [7,5 l]).–>Odată ce obiectivul terapeutic pentru un anumit pacient a fost atins, doza trebuie redusă cu 25 – 50% pentru a se asigura faptul că este utilizată cea mai mică doză pentru a menține hemoglobina la un nivel care controlează simptomele anemiei.<!–>Pacienții trebuie atent monitorizați: dacă hemoglobina depășește 12 g/dl (7,5 mmol/l) doza trebuie redusă cu aproximativ 25 – 50%. Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depășesc 13 g/dl (8,1 mmol/l). Tratamentul trebuie reluat cu doze cu aproximativ 25% mai mici decât doza anterioară după ce nivelurile hemoglobinei scad la 12 g/dl (7,5 mmol/l) sau mai jos.–>Dacă hemoglobina crește cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) în 4 săptămâni, doza trebuie scăzută cu 25 – 50%.<!–>Terapia cu Epoetine trebuie întreruptă după maxim 3 luni după terminarea chimioterapiei, iar în cazul sindroamelor mielodisplazice – dacă nu se reușește atingerea obiectivului de scădere a necesarului transfuzional într-un interval de 6 luni.–>Doze1.<!–>Epoetina alphaDoza inițială este de 150 UI/kg administrată subcutanat, de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg subcutanat, o dată pe săptămână.–>Trebuie ajustată doza în mod corespunzător pentru menținerea valorilor hemoglobinei în intervalul de concentrații dorite, între 10 și 12 g/dl (6,2 și 7,5 mmol/l).<!–>Datorită variabilității intra-individuale, se pot observa ocazional concentrații individuale ale hemoglobinei care depășesc sau sunt inferioare intervalului de concentrații dorite ale hemoglobinei pentru un anumit pacient. Variabilitatea valorilor hemoglobinei trebuie controlată prin ajustarea dozei, luând în considerare un interval de concentrații dorite ale hemoglobinei cuprins între 10 g/dl (6,2 mmol/l) și 12 g/dl (7,5 mmol/l). Trebuie evitate concentrațiile hemoglobinei care depășesc constant 12 g/dl (7,5 mmol/l).–>În cazul în care concentrația hemoglobinei a crescut cu cel puțin 1 g/dl (0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut ≥ 40000 celule/pl față de valorile inițiale după 4 săptămâni de tratament, doza trebuie să rămână la 150 UI/kg de 3 ori pe săptămână sau 450 UI/kg o dată pe săptămână.<!–>În cazul în care concentrația hemoglobinei crește cu mai puțin de 1 g/dl (<0,62 mmol/l) și numărul reticulocitelor a crescut cu 1 g/dl (> 0,62 mmol/l) sau numărul reticulocitelor a crescut ≥ 40000 celule/pl, doza trebuie să rămână 300 UI/kg de 3 ori pe săptămână.–>Se ajustează doza pentru menținerea concentrațiilor de hemoglobină între 10 g/dl 12 g/dl (6,2 și 7,5 mmol/l).<!–>Dacă concentrația hemoglobinei crește cu mai mult de 2 g/dl (1,25 mmol/l) pe lună, sau dacă concentrația hemoglobinei depășește 12 g/dl (7,5 mmol/l), se reduce doza de epoetină alpha cu aproximativ 25 până la 50%.–> … 2.<!–>Epoetina betaDoza săptămânală inițială este de 30000 UI. Aceasta poate fi administrată sub forma unei singure injecții pe săptămână sau în doze divizate de 3 până la 7 ori pe săptămână. Doza poate fi ajustată în funcție de valoarea hemoglobinei în dinamică.–>Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depășească 12 g/dL pe perioadă tratamentului.<!–>Doză maximă nu trebuie să depășească 60000 UI pe săptămână.–> … 3.<!–>Epoetina zetaDoza inițială recomandată este de 150 UI/kg. Aceasta este administrată de 3 ori pe săptămână, prin injectare subcutanată. Alternativ, se poate administra o singură doză inițială de 450 UI/kg o dată pe săptămână. În funcție de modul în care anemia răspunde la tratament, doza inițială poate fi ajustată de către medicul curant.–>Valoarea hemoglobinei nu trebuie să depășească 12 g/dL pe perioadă tratamentului.<!–> … 4.–>DarbepoietinaDoza inițială recomandată este de 500 pg (6,75 pg/kg), administrat o dată la 3 săptămâni. Săptămânal se poate administra doza care corespunde la 2,25 pg/kgc. Dacă răspunsul clinic al pacientului este inadecvat după 9 săptămâni, atunci terapia ulterioară poate fi ineficace.<!–> … –> … V.<!–>Monitorizarea tratamentului:Înainte de inițierea tratamentului:– hemoleucograma completă cu frotiu de sânge periferic și reticulocite … – feritina serică sau sideremie și CTLF … – Vitamina B12, folați … – uree, creatinina … – medulograma (cazuri selecționate) … – Test Coombs (când se suspicionează existența hemolizei) … – Dozare eritropoetina serică (în cazul diagnosticului de sindrom mielodisplazic) … –>Toate cauzele anemiei trebuie luate în considerare și corectate anterior inițierii terapiei cu Epoetine.<!–>Periodic:– hemoleucograma completă … –>Utilizare cu prudență:– pacienții cu afecțiuni hepatice … – pacienții cu siclemie … – pacienții cu epilepsie … <!–> … VI.–>Criterii pentru întreruperea tratamentului cu Epoetine1.<!–>În cazul în care concentrația hemoglobinei crește cu mai puțin de 1 g/dl (<0,62 mmol/l) în 8 – 9 săptămâni de la inițiere față de valorile inițiale, răspunsul la tratament este puțin probabil și tratamentul trebuie întrerupt. … 2.–>Tratamentul trebuie întrerupt temporar dacă nivelurile hemoglobinei depășesc 12 g/dl. … 3.<!–>În cazul sindroamelor mielodisplazice – dacă nu se reușește atingerea obiectivului de scădere a necesarului transfuzional într-un interval de 6 luni. … … VII.–>Prescriptori:Tratamentul cu epoetine se inițiază și se continuă de către medicii din specialitățile hematologie și oncologie medicală. … +
Protocol terapeutic corespunzător poziției nr. 14 cod (L034K): BOALA CRONICĂ INFLAMATORIE INTESTINALĂ<!–>Boala inflamatorie intestinală (BII) cuprinde B. Crohn (BC), colita ulcerativă (CU) și colita în curs de clasificare (Colita nedeterminată).–>Diagnosticul complet și stabilirea strategiei terapeutice, inclusiv indicația tratamentului biologic se face prin internare în serviciile de Gastroenterologie care au dotările minime necesare: laborator performant, (și calprotectina, eventual și cu evaluarea nivelului seric și al anticorpilor împotriva produșilor biologici), posibilitatea efectuării endoscopiei digestive superioare și inferioare, Ecografie, ecoendoscopie, imagistică (enteroCT, RMN, Capsula endoscopică). Decizia de întrerupere sau schimbare a agentului terapeutic se face de asemenea prin internare în servicii de gastroenterologie. Urmărirea periodică a pacienților cu BII se poate face și prin ambulatoriile de gastroenterologie sau internare de zi.<!–>Pentru administrarea agenților biologici, pacientul trebuie să semneze Formularul de Consimțământ Informat al pacientului.–>Pacienții vor fi înscriși în Registrul național de BII: IBD-Prospect (la data la care acesta va deveni operațional).<!–>I.–>Criterii de diagnostic1.<!–>Pentru diagnosticul de boală Crohn este necesară existența criteriilor clinice (numărul scaunelor/24 h, sensibilitate abdominală, scădere din greutate, febră, tahicardie), biologice (VSH, PCR, calprotectina, lactoferina, anemie, hipoalbuminemie) endoscopice (VCE): (afte, ulcere serpigionoase, aspect de piatră de pavaj, afectarea lumenului) histologice (când este posibilă biopsia) (inflamație trasmurală, granulom inflamator). Evaluarea gravității se poate face complementar și prin calcularea scorului CDAI.Această indicație se codifică la prescriere prin codul 567 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).–> … 2.<!–>Pentru diagnosticul de colită ulcerativă – scaune diareice cel mai adesea cu sânge, tahicardie, sensibilitate abdominală, febră, probe inflamatorii (VSH, leucocitoza, PCR; calprotectina, anemie) endoscopic sunt prezente parțial sau în totalitate: dispariția desenului vascular, friabilitate, eroziuni, ulcere, sângerări spontane iar histologic se constată infiltrat inflamator în lamina proprie, cript-abcese. Colita ulceroasă fulminantă și colita în curs de clasificare se prezintă cu leziuni extinse (colita stângă extinsă, pancolită) și cu toate criteriile de diagnostic amintite foarte alterate (mai mult de 10 scaune cu sânge, febră, VSH, PCR, calprotectina la valori ridicate etc).Această indicație se codifică la prescriere prin codul 568 (conform clasificării internaționale a maladiilor revizia a 10-a, varianta 999 coduri de boală).–> … 3.<!–>Pentru ambele afecțiuni este necesar să existe la inițierea terapiei biologice:– Consimțământul informat al pacientului … – Excluderea altor cauze de colită (infecțioasă, cu atenție la C. difficile, cu CMV, de iradiere, ischemică, diverticulară, medicamentoasă) … – Screening infecțios – pentru infecțiile sistemice semnificative (HIV; VHB; VHC, TBC), tratamentul anti TNF α se va iniția numai după obținerea avizului favorabil al specialistului pneumolog (în cazul TB). Infecția cu VHC nu este o contraindicație, dar pacientul trebuie monitorizat; infecția cu VHB este o contraindicație relativă; dacă tratamentul cu antiTNF este indispensabil, trebuie precedat de inițierea tratamentului antiviral cu analogi nucleozidici/nucleotidici, iar pacientul trebuie monitorizat adecvat. … – Screening pentru neoplazii, afecțiuni autoimune sau demielinizante, în funcție de riscul individualizat al pacientului … – Screening imagistic (RMN) pentru abcese (intraabdominale/pelvine) care ar contraindica terapia, la pacienții cu boala Crohn forma fistulizantă … – Verificarea inexistenței contraindicațiilor pentru tratamentul biologic. … – Verificarea tuturor caracteristicilor prezentate în RCP-ul și aprobarea ANMDMR a medicamentului prescris (indicații, contraindicații, mod de preparare și administrare, reacții adverse, etc.) … … … II.–>Principii terapeutice în BII1.<!–>Tratamentul BII urmărește amendarea fazei acute sau a recăderilor, instalarea remisiunii și menținerea stării de remisiune. … 2.–>Cu excepția unor forme grave tratamentul BII se desfășoară în trepte pe principiul step-up, adică se începe cu terapia standard monoterapie, standard-terapie asociată, terapie biologică. … 3.<!–>În formele acute sunt indicate: preparatele 5-ASA, prednisonul și terapia biologică (nu imunomodulatoarele, cu excepția metotrexatului). … 4.–>Pentru tratamentul de menținere a remisiunii sunt indicate preparatele 5-ASA, imunomodulatoarele, și tratamentul biologic (nu corticoizii). … … III.<!–>Tratamentul standard1.–>Colita ulcerativă:a.<!–>Preparatele 5-ASA (sulfasalazină-tb, mesalazină: tb, supozitoare, clismă, olsalazină-tb) reprezintă prima treaptă de tratament în CU în toate formele evolutive atât în inducția remisiunii și pentru menținerea acesteia. Cel mai utilizat preparat este mesalazina (Salofalk, Pentasa) cu următoarele indicații:– Supozitoare: 1 g/24 în proctite (rectite) … – Clisme sau spume: 1 g – 4g)/24 h în proctite și colite stângi (până la 60 cm) … – Comprimate: 2 – 4 g/zi. Colite stângi, colite stângi extinse, pancolite. … În remisiune – menținerea remisiunii dozele se reduc, prin tatonare, la jumătate.–> … b.<!–>Corticosteroizii (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison) se administrează în formele refractare la terapia cu compușii 5-ASA și în formele moderat-severe și severe de CU. Prednisonul se administrează în doze de (0,5-1 mg/kgc sau echivalentul metilprednisolon oral) maxim 40 – 60 mg/24 h.Metylprednisolonul (50 – 60 mg/zi), Hidrocortisonul (200 – 300 mg/zi) (200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe.–>Corticoticoizii nu sunt indicați în remisiune și menținerea remisiunii.<!–> … c.–>Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menținerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 – 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi.Metotrexatul (25 mg im/săptămână) poate fi administrat și în faza acută.<!–> … … 2.–>Boala Crohn (BC)a.<!–>Corticosteroizii: (Prednison, Metylprednisolon, Hidrocortison, Budesonid) se administrează la formele refractare la terapia cu compușii 5-ASA și în formele moderat-severe și severe de BC. Prednisonul se administrează în doze de 0,5-1 mg/kgc maxim 40 – 60 mg/24 h. Budesonidul (3 – 9 mg/24 h) poate fi o alternativă cu efecte adverse mai reduse.Metylprednisolonul (50 – 60 mg/zi), Hidrocortizonul (200-400 mg/zi) se administrează iv în formele severe. Corticoticoizii nu sunt indicați în remisiune și menținerea remisiunii.–> … c.<!–>Imunomodulatoarele: Azathioprina (AZA) 2,5 mg/Kg corp/24 h, 6-mercaptopurina (6-MP) 1,5 mg/Kg corp/24 h, sunt utile pentru menținerea remisiunii. Efectul lor devine evident după 3 – 4 luni de administrare. Se administrează încă din faza acută sau la intrarea în remisiune odată cu reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi. … d.–>Metotrexatul (25 mg im/săptămână poate fi administrat și în faza acută … e.<!–>Antibioticele cu spectru larg (Metronidazol, Ciprofloxacina, Rifaximina) sunt utilizate în tratamentul complicațiilor supurative ale BC (abcese supurații perianale, exacerbări bacteriene suprastricturale) … … … IV.–>Tratamentul biologic (agenți biologici și alte produse de sinteză țintite)Indicațiile tratamentului biologic (infliximab – original și biosimilar cu administrare intravenoasă sau subcutana, adalimumab – original și biosimilar, vedolizumab, ustekinumab -boală Crohn (original și biosimilar) și colită ulcerativă (original), tofacitinib, upadacitinib:1.<!–>Boala Crohn:a.–>Pacienți adulți, cu boala Crohn moderată sau severă, cu eșec la tratamentul standard corect condus: corticosteroizi (40 – 60 mg + Imunomodulatori (Azatioprină – 2,5 mg/kg, sau -6 MP – 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg intramuscular/săpt) sau la pacienții cu cortico-dependență, intoleranță sau contraindicații la corticoizi. … b.<!–>Boala Crohn fistulizantă, fără răspuns la tratamentul standard, în absența abceselor (ecoendoscopie endorectală, RMN) … c.–>Postoperator la pacienții cu risc de reactivare a b. Crohn (clinic, biologic, endoscopic) … d.<!–>Pacienți cu boala Crohn severă – (fulminantă) care nu răspund în 3 – 5 zile la tratamentul intens cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon/zi), sau la pacienții cu boală severă și minim 2 dintre următoarele caracteristici: debutul sub 40 ani, markerii inflamației peste valorile normale, prezența afectării perianale de la debut, pacienți cu fenotip fistulizant sau stenozant). În aceste cazuri terapia biologică singură sau în asociere cu un imunosupresor poate constitui prima linie de tratament. … e.–>Copiii mai mari de 6 ani, cu boala Crohn, cu răspuns inadecvat la terapia standard incluzând terapia nutrițională, corticoterapia și/sau imunomodulatoare (Azatioprina sau 6-mercaptupurina și/sau Metrotrexat), sau care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale pot fi tratați cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe). … … 2.<!–>Colita ulcerativăa.–>Colită ulcerativă activă moderată sau severă, cu localizare stângă sau stângă extinsă – pancolită, la pacienții adulți, aflați în eșec terapeutic la terapia standard (5-ASA: 2 – 4 g + Prednison (40 – 60 mg) + Imunomodulator (AZA 2 – 2,5 mg/kg, sau 6-MP 1,5 mg/kg, sau Metotrexat 25 mg im/săpt) … b.<!–>Copii de la vârsta de 6 ani, cu colită ulcerativă activă, cu răspuns inadecvat la tratamentul standard, inclusiv la corticosteroizi și/sau 6-mercaptopurina (6-MP) sau azatioprina sau care au intoleranță la aceste tratamente sau cărora aceste tratamente le sunt contraindicate din motive medicale, pot fi tratați cu adalimumab (forme moderate sau severe de boală) sau cu infliximab (forme severe de boală). … c.–>Colită ulcerativă/colită în curs de clasificare, acută gravă (colită fulminantă), în cazul eșecului terapiei după 3 – 5 zile cu corticoizi iv (echivalent 60 mg metilprednisolon) cu dimensiunile lumenului colonului sub 5,5 cm (eco, CT) – indicație numai pentru infliximab. … … <!–>NOTĂ– Vedolizumab se poate administra la pacienții adulți cu Boala Crohn sau colită ulcerativă, forme clinice moderat până la sever active, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranță la tratamentul convențional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFα). … – Vedolizumab se poate administra și ca tratament biologic de prima linie la pacienții adulți cu Boala Crohn, forme clinice moderat până la sever active, naivi la anti-TNF alfa, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranță la tratamentul convențional … – Ustekinumab se poate administra la pacienții adulți cu boala Crohn activă sau colită ulcerativă activă, forme moderate până la severe, care au avut un răspuns necorespunzător, au încetat să mai răspundă sau au dezvoltat intoleranță fie la tratamentele convenționale, fie la medicamentele anti TNF-alfa sau în cazul în care aceste tratamente le sunt contraindicate din punct de vedere medical … – Tofacitinib se poate administra la pacienții adulți cu colită ulcerativă activă, formă moderată până la severă, care au avut un răspuns inadecvat, au pierdut răspunsul terapeutic sau nu au tolerat fie tratamentul convențional, fie un agent biologic. … – Upadacitinib se poate administra la pacienții adulți cu colită ulcerativă activă sau boala Crohn activă, forme moderate până la severe, care au avut un răspuns inadecvat, nu au mai răspuns sau au prezentat intoleranță la terapia convențională sau la un medicament biologic. … –>A.<!–>Tratamentul de inducție:● Adalimumab – original și biosimilar cu administrare subcutanată:– la adulți – 160 mg inițial, urmat de 80 mg la 2 săptămâni și, ulterior, 40 mg la fiecare 2 săptămâni în colita ulcerativă … – la adulți – 160 mg inițial (sau 80 mg) urmat de 80 mg (sau 40 mg) la două săptămâni, în b. Crohn … – copii cu greutatea <40 kg – 40 mg inițial, urmat de 20 la 2 săptămâni; în cazul care este necesar un răspuns mai rapid tratament poate fi utilizată doza 80 săptămâna 0 și 2. ulterior, recomandată, ambele scheme, fiecare săptămâni b. crohn; colita ulcerativă inițial (săptămâna 0) urmată 2, întreținere începând cu 4 fiind săptămâni … – copii cu greutatea ≥ 40 kg – 80 mg inițial, urmat de 40 mg în săptămâna 2, iar ulterior – 40 mg la fiecare 2 săptămâni. În cazul în care este necesar un răspuns mai rapid la tratament poate fi utilizată doza de 160 mg în săptămâna 0, urmată de 80 mg în săptămâna 2 și câte 40 mg la fiecare 2 săptămâni ulterior – în b. Crohn; în colita ulcerativă – 160 mg inițial (săptămâna 0) urmată de 80 mg în săptămâna 2, doza de întreținere recomandată, începând cu săptămâna 4 fiind de 80 mg la 2 săptămâni … –>● Infliximab – original și biosimilar– la adulți și copii > 6 ani inducția se face doar cu infliximab cu administrare intravenoasă cu 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 3 aplicații (la 0, 2 și 6 săptămâni) – în b. Crohn și colita ulcerativă. … NOTĂ – Infliximab cu administrare subcutană (120 mg pen preumplut) – se administrează doar după inducția cu infliximab administrat intravenos 5 mg/kg, în perfuzie lentă, cu durată de minim 2 ore, 2 aplicații (în săptămânile 0 și 2), la distanța de 4 săptămâni (săptămâna 6) ca tratament de întreținere.<!–>–>● Vedolizumab– La adulți – 300 mg în perfuzie intravenoasă la 0, 2 și 6 săptămâni- în b. Crohn și colită ulcerativă. … – pacienții cu boală Crohn care nu au răspuns la tratament în săptămânile 0, 2, 6 pot beneficia de administrarea unei perfuzii adiționale de Vedolizumab 300 mg în săptămâna 10. … – În b. Crohn, pentru Vedolizumab administrat ca prima linie tratament biologic la pacienții naivi la anti TNFalfa, tratamentul de inducție (S0, S2 și S6) va fi suportat integral de către compania deținătoare a autorizației de punere pe piață pentru pacienții eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament. … – Ustekinumab – boala Crohn (original și biosimilar) și colită ulcerativă (original) Tratamentul de inducție va fi suportat integral de către compania deținătoare a autorizației de punere pe piață pentru pacienții eligibili, pe măsura înrolării acestora în tratament. … – Tratamentul se va iniția cu o singură doză cu administrare intravenoasă pe o perioadă de cel puțin 1 oră în funcție de greutatea corporală, care se va calcula conform tabelului. (Tabel 1).Tabel 1. Doza tratamentului de inducție cu ustekinumab (se utilizează exclusiv flacoanele de 130 mg).